原标题：认识肿瘤「风向标」 把握肺癌治疗先机
肺癌是癌症相关死亡的最主要原因。在我国，每年新发肺癌病例近 80 万例，死亡人数高达 60 余万例。 1 由于肺癌亚型较多，不同类型肺癌之间还存在互相转化的现象，在精准治疗时代，肺癌的精准诊断与治疗是临床亟待解决的问题。
日前，中国医学论坛报和罗氏诊断联合举办「森罗万象·千诊万确」系列直播会，山东省肿瘤医院副院长王哲海教授与四川大学华西医院肿瘤中心丁振宇教授分别围绕肺癌肿瘤标志物的特征及肿瘤标志物检测在肺癌领域的临床实践经验展开了深入浅出的分享，详细解读了肿瘤标志物检测对于肺癌精准治疗的重要价值。
联合应用肿瘤标志物
助力肺癌诊疗全程管理
在我国，肺癌治疗仍存在确诊时间晚、预后差等问题，防治形势严峻，准确高效的诊断是破解这一难题的关键。近年来，肿瘤标志物临床应用研究的不断深入为肺癌诊疗提供了更多具有高医学价值的信息，有效弥补了 CT 筛查、活检以及痰细胞学检查的诸多局限，在肺癌早期辅助诊断、疗效评估、预后与随访等阶段的临床应用价值不断凸显。
「相较于影像学、内镜检查、组织学检查等方法，血清肿瘤标志物可反映肿瘤的存在和生长，且其表达水平异常往往早于临床影像学表现，该检测具有无创、操作简单、快速出结果、可动态监测等优势，因此在肺癌治疗中，血清肿瘤标志物能更为全面地反应肿瘤实际情况，可应用、贯穿于肺癌诊治全程。」王哲海教授指出。
临床常见的肺癌肿瘤标志物有胃泌素释放肽前体（ProGRP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白片段 19（CYFRA21-1）、鳞状细胞癌抗原（SCC）以及癌胚抗原（CEA）。根据组织病理学分类，约 85% 肺癌患者为非小细胞肺癌（NSCLC），其余则为小细胞肺癌（SCLC） 2 ，不同的病理类型对应的肿瘤标志物也不尽相同。
《中国原发性肺癌诊疗规范（2015 版）》明确指出 NSE 和 ProGRP 是诊断SCLC的理想指标；CEA、SCC 和 CYFRA21-1 水平升高有助于 NSCLC 的诊断；SCC 和 CYFRA21-1 一般被认为其对肺鳞癌有较高的特异性，因此推荐上述肿瘤标志物的联合应用，以提高鉴别 SCLC 和 NSCLC 的准确率。
提及肺结节管理，王哲海教授强调：「在早期肺结节的鉴别诊断方面，目前所公认的、普遍接受的判断方法是低剂量 CT 筛查或随访，但仍存在费用高、放射性暴露以及假阳性等局限，通过肿瘤标志物联合影像学进行鉴别诊断，将更加有助于我们发现早期肺癌，对指导临床决策、提高患者预后具有重要意义。」
动态监测肿瘤标志物
及时预判 NSCLC-SCLC 转化
NSCLC 主要包含腺癌、鳞癌和大细胞癌，近年得益于分子靶向药物的进展，NSCLC 患者的 5 年生存率得到了显著提升，但仍在很大程度上取决于疾病分期：NSCLC I 期患者的 5 年生存率可达 58%-73%，IV 期患者仅为 2%-13%。 2 相比 NSCLC，SCLC 是一种倍增时间短、增殖比率高、具有广泛转移倾向的肺癌亚型，仅有约 5% 的 SCLC 患者能够早期发现并能完成手术治疗，是最致命的一类肺癌亚型：局限期（未发生转移）的 SCLC 患者 5 年生存率为 10%-13%，而广泛期（发生转移）的患者 5 年生存率仅为 1%-2%。
临床研究表明，NSCLC 在治疗过程中会有转化为 SCLC 的可能，且这一转化是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）获得性耐药的机制之一。2013 年，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的 NSCLC 治疗指南明确指出：EGFR TKI的耐药机制之一为 NSCLC 转化为 SCLC，其比例约为 3%-15% 3 。
丁振宇教授指出：「向 SCLC 转化是靶向治疗普遍的耐药机制之一，相比经典 SCLC，转化的 SCLC 主要发生于携带 EGFR 基因敏感突变、不吸烟的亚裔腺癌患者。」丁振宇教授还在会上介绍了经 EGFR-TKI 治疗后发生 SCLC 转化的典型病例：一例 EGFR 19Del 肺腺癌患者接受 EGFR-TKI 治疗超过 1 年，影像学检查显示病情仍保持稳定，肿瘤标志物检测结果却出现分歧：CEA 和 CYFRA21-1 明显下降，但 NSE 和 ProGRP 水平却明显升高。经过后续影像和病理检测证实，患者已发生肝脏和脑部转移，且在其转移灶发现了 SCLC 成分。因此，如果患者在原发病灶缩小的同时出现 ProGRP 和 NSE 的持续升高，则可能提示远处转移灶。 4
另一例典型病例为肺腺癌患者伴有 EGFR 19Del，经一代 EGFR-TKI 治疗进展后，改用另一种的一代 EGFR-TKI 治疗再次发生疾病进展，突变情况为 EGFR 19Del 和 T790M。改用三代 EGFR-TKI 治疗 17 个月后出现脑部转移，病理检测结果为 SCLC，同时伴有 EGFR 19Del，T790M 突变丢失 5 。丁振宇教授指出：「ProGRP 水平的变化可以预测 SCLC 的转化，同时 ProGRP 提示 SCLC 转化早于影像学，因此动态监测肿瘤标志物可以帮助临床医生更早制定下一步治疗方案，从而为患者带来更大获益。」
研究表明，转化的 SCLC 细胞形态与典型的 SCLC 细胞形态相似，但基因表达不同。 6 相比较原发的 SCLC 病例，转化的 SCLC 的预后更差，且标准化疗方案对于转化的 SCLC 似乎无效 7 。
在精准诊疗时代，肿瘤标志物检测在肺癌全程管理中的重要性与日俱增。罗氏诊断始终致力于为临床治疗决策提供更可靠、具有高医学价值的检验结果。罗氏诊断在肺癌诊疗领域可提供《中国原发性肺癌诊疗规范（2015 年版）》推荐的完整肺癌肿瘤标志物检测菜单，可实现一管血同时进行 SCC、CEA、CYFRA21-1、ProGRP、NSE 五项标志物的联合检测，为临床提供高质高效的检测报告，助力肺癌患者诊疗管理水平的提升。
参考文献（上下滑动查看）
1. 原发性肺癌诊疗规范(2018年版)[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2019,5(03):100-120.
2. Fei Xu et al. Oncology and Translational Medicine February 2019, Vol. 5, No. 1, P33–P42.
3. NCCN Guidelines 4.2020 Non-Small Cell Lung Cancer; 2.
4. Michele Fiore et al. Tumori Journal 2019, Vol. 105(6) NP12–NP16.
5. Shuxiang et al. Transl Lung Cancer Res 2020;9(1):139-143 | http://dx.doi.org/10.21037/tlcr.2020.01.07.
6. Barbara Rath, Adelina Plangger et al. Cancer Drug Resist 2020;3 DOI: 10.20517/cdr.2019.85
7. Cheol-Kyu Park et al. Translational Cancer Research, Vol 8, No 2 April 2019
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