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KEYNOTE-048 的「一石二鸟」

此次 K 药在国内获批一线治疗 r/m HNSCC 是基于著名的全球多中心、随机对照、开放标签的 III 期临床研究 KEYNOTE-048 的研究结果。

KEYNOTE-048 研究入组了 882 例复发或转移性头颈部（口咽、口腔、下咽、喉）的鳞状细胞癌患者，随机接受帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗联合化疗或 EGFR 靶向药物西妥昔单抗联合化疗的方案，同时免疫和靶向治疗药物在化疗结束后作为维持治疗 2 。

KEYNOTE-048 研究设计2

该研究针对 PD-L1 CPS ≥ 20、CPS ≥ 1 和全体患者这 3 组人群，采用总生存（OS）和无进展生存（PFS）作为共同的主要终点，并设立了共计 14个被安排统计学分析的主要研究假设。

2019 年美国临床肿瘤学（ASCO）大会公布的最终分析结果显示 PD-1 免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗单药方案，以及联合顺铂和氟尿嘧啶（5-FU）方案完胜了 EXTREME 方案。

在 PD-L1 表达阳性 (CPS ≥ 20 和 CPS ≥ 1）的患者中人群中，K 药单药一线治疗 r/m SCCHN 带来的 OS 获益显著优于 EXTREME 一线治疗方案 2 。

在 CPS ≥ 20 的人群中

帕博利珠单抗单药组与西妥昔单抗联合化疗组相比，中位 OS 分别为 14.8 个月（11.5～20.6）和 10.7 个月（8.8～12.8），HR = 0.58（95%CI 0.44～0.78），P = 0.0007, 死亡风险降低 42%； 36 个月的 OS 分别为 29.3% 和 9.2%。

K 药单药一线治疗 PD-L1 CPS ≥ 20 r/m HNSCC 的 OS显著优于 EXTREME 2

在 CPS ≥ 1 的人群中

帕博利珠单抗单药组与西妥昔单抗联合化疗组相比，中位 OS 分别为 12.3 个月（10.8～14.3）和 10.3 个月（9.0～11.5），HR = 0.74（95%CI 0.61～0.90），P = 0.0086， 死亡风险降低 26%； 36 个月的 OS 分别为 22.1% 和 8.0%。

K 药单药一线治疗 PD-L1 CPS ≥ 1 r/m HNSCC 的 OS 显著优于 EXTREME 2

在 KEYNOTE-048 研究中，帕博利珠单抗（俗称 K 药）单药治疗 3-5 级不良反应仅为 16.7%， 远低于 EXTREME 组的 69.0%；而且因不良反应而终止治疗的比例也仅为 EXTREME 方案的四分之一（4.7% 对比 19.9%） 2 。

K 药单药一线治疗的不良反应 2

在整体人群中

相比西妥昔单抗联合化疗方案，K 药联和化疗一线治疗方案带来更显著的 OS 获益 2 ：

帕博利珠单抗联和化疗与西妥昔单抗联合化疗组相比，中位 OS 分别为 13 个月（10.9～14.7）和 10.7 个月（ 9.3～11.7），HR = 0.72（95%CI 0.60～0.87），P = 0.0034，死亡风险降低 28%； 36 个月的 OS 分别为 22.0% 和 10.0%。

K 药联合化疗一线治疗整体人群的 OS 显著优于 EXTREME2

KEYNOTE-048 研究结果证明，相比 EXTREME 方案，K 药单药一线治疗可以为占总入组例数的 83.2% 的 PD-L1 CPS ≥ 1 的 r/m HNSCC 人群带来更显著的 OS 获益，而且 PD-L1 表达越高，OS 获益越明显。

KEYNOTE-048 研究结果也同时证明，相比西妥昔单抗联合化疗一线治疗，K 药联合化疗一线治疗可为包括 PD-L1 表达阴性人群在内的所有 r/m HNSCC 带来 OS 获益。

KEYNOTE-048 的「一石三鸟」

KEYNOTE-048 研究中入组了 166 例来自包括中国香港、日本、马来西亚、菲律宾、新加坡、中国台湾和泰国等东亚和南亚的 HNSCC 患者。2019 年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布了 KEYNOTE-048 亚洲人群的分析结果 3 。

研究结果显示，在西妥昔单抗对照组中，亚洲或非亚洲人群的中位 OS 分别为 10.8 个月和 10.4 个月，基本保持一致；而 K 药单药一线治疗虽然对亚洲和非亚洲整体人群（无论 PD-L1 表达情况）都显示了持久的 OS 获益趋势， 但治疗亚洲人群带来的 OS 获益更明显，mOS 达到 15.7 个月。

K 药单药一线治疗亚洲 r/m HNSCC 的 OS 获益更显著 3

PD-L1 分层分析结果显示，在 PD-L1（CPS ≥ 20）的人群中，K 药单药治疗亚洲人群降低 61%的死亡风险，而治疗非亚洲人群的死亡风险降低仅 25%。

K 药单药一线治疗 PD-L1 CPS ≥ 20 亚洲 r/m HNSCC 降低 61% 死亡风险 3

KEYNOTE-048 的「一石四鸟」

在今年的 ASCO20 在线科学大会上，KEYNOTE-048 首次公布了 PFS2（无疾病进展生存 2）的分析结果 4 ， 显示一线使用 K 药带来的 OS 获益优于后线使用 K 药，提示早用 K 药早获益。

PFS2 定义

PFS2 定义为从随机分组到第一次治疗出现进展后接受二线治疗再次出现疾病进展，或出现任何原因导致的死亡事件。

在 882 例入组患者中，分别有 301 例，281 例和 300 例患者接受了 K 药单药一线治疗 (P 组），K 药联合化疗方案（P+C 组），和西妥昔单抗联合含铂化疗和 5-FU（EXTREME 方案，E 组），共有 442 例患者接受了后续治疗。

KEYNOTE-048 研究中二线及后线治疗方案 4

在疾病进展后，部分患者接受了多种后线治疗方案。研究结果显示，在 PD-L1 表达阳性 (CPS ≥ 20 和 CPS ≥ 1）的患者（ PD-L1 CPS CPS ≥ 1 占所有总人群的 83.2%）中， 首选 K 药单药治疗的患者（Pembro 组）的中位 PFS2（CPS ≥ 20，mPFS2, 11.7 [9.1-14.8] 个月；CPS ≥ 1, mPFS2, 9.4 [8.3-10.2] 个月）, 相比首选靶向联合化疗方案（EXTREME）的患者无疾病进展风险分别降低 36%（PD-L1 CPS ≥ 20，mPFS2, 9.4 [7.9-10.8] 个月）和 20%（PD-L1 CPS ≥ 1, mPFS2, 8.8 [8.3-9.8] 个月） 4 。

PFS 2: K 药单药 vs EXTREME 方案一线治疗 PD-L1 表达阳性人群 4

K 药联合化疗组（P+C 组）治疗 PD-L1 表达阳性，以及 ITT 人群也获得了相同的结果。

PFS2：K 药联合化疗 vs 西妥昔单抗联合化疗

一线治疗 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 20, CPS ≥ 1 和 ITT 人群） 4

KEYNOTE-048 的「一石五鸟」

今年的 ESMO 大会公布了 KEYNOTE-048 的四年随访总生存（OS）数据结果发布 5 。研究结果显示，相比抗 EGRR 靶向药物西妥昔单抗联合化疗（顺铂+5-FU）的 EXTREME 方案，帕博利珠单抗单药一线治疗 PD-L1 表达阳性（CPS ≥ 1 和 CPS ≥ 20）的 r/m HNSCC，以及联合含铂化疗一线治疗 PD-L1 表达阳性人群和整体人群带来的四年总生存率 都显示具有统计学意义和临床意义的优势。相比 EXTREME 方案，四年 OS 率提高了 3-5 倍5 。

K 药单药及联合化疗一线治疗 CPS ≥ 20、CPS ≥ 1 及整体人群的四年 OS 5

r/m HNSCC 一线治疗新标准

KEYNOTE-048 是改变 r/m HNSCC 治疗临床实践的一个具有里程碑意义的 III 期临床研究。它不但显示了 PD-1 单药一线治疗精准人群带的「威力」凸显了精准免疫治疗的重要性，也展示了联合化疗可以扩大覆盖人群，为临床实践带来多样性的选择。

未来，对于 PD-L1 高表达人群，可以选择 K 药单药一线治疗，而对于肿瘤负荷高，需要迅速缩瘤的局部复发患者，则可选择免疫联合化疗方案。

无论是 K 药单药一线治疗还是联合化疗一线治疗，KEYNOTE-048 的四年 OS 随访研究结果显示，相比西妥昔单抗联合化疗方案，两种方案皆可显著提升 r/m HNSCC 患者的长期生存率；而且针对 CPS ≥ 20% 的人群， K 药单药组的四年 OS 率达到 21.6%， K 药联合化疗组的四年 OS 率达到 28.6% 4 。 对于 5 年生存率在 5%-10% 的局部复发或转移性头颈部鳞癌，这是一个令人振奋的数据。

虽然当前对于是靶向药物序贯免疫治疗，还是先免疫后靶向仍存在争议，但 KEYNOTE-048 的 PFS2 数据结果显示，早用免疫早获益的原则适用于头颈部鳞癌的免疫治疗。 未来，在免疫一线治疗的基础上联合靶向治疗的研究结果值得期待。

今年中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤（非鼻咽癌）的诊疗指南已给予 K 药单药及其联合化疗一线治疗 r/m HNSCC 这两个治疗方案 II 级专家推荐（1A 类证据级别）。随着 K 药此次适应证的获批，相信在 2021 年的 CSCO 指南中，K 药单药一线治疗方案的专家推荐力度有望获得提升。

在 2020 年版的美国 NCCN 指南中，EXTREME 方案，以及 K 药单药及其联合化疗一线治疗 r/m HNSCC 治疗方案都是优先推荐的方案。但 KEYNOTE-048 研究所显示的免疫治疗相比 EXTREME 方案的巨大优势，因此， 2021 年版 NCCN 是否会有所变化值得关注。

参考文献

1.Laura Chow, Head and Neck Cancer, N. Engl. J. Med 2020; 382:60-72

2.Burtness B, Harrington KJ, Greil R,et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study.

3.Tahara M et al., Phase 3 KEYNOTE-048 Study of First-Line Pembrolizumab for Recurrent / Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Asia vs Non-Asia Subgroup Analysis, ESMO, 2019

4.Harrington K et al., KEYNOTE-048: Progression After the Next Line of Therapy Following Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs EXTREME as First-line Therapy for Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, 2020 ASCO, Abstract #6505

5.Brahmer JR，et al.KEYNOTE-024 5-year OS update:First-line(1L) pembrolizumab(pembro) vs platinum-based chemotherapy (chemo) in patients(pts) with metastatic NSCLC and PD-L1 tumour proportion score (TPS) ≥50%[EB/OL].ESMO 2020，abstract LBA51

内容审核 | 陈静 锦程

作者 | 丁客