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• 联合治疗：惊讶与惊喜

目前，一代/二代/三代药物均已经有了多款成熟的产品，因此，新药的研发已过了「初始的狂欢」。如何把现有的治疗「武器」通过合理的搭配和「排兵布阵」以提高疗效，则是今年的一个热点。

前期，笔者团队发起的一项小样本探索性研究分析了厄洛替尼联合安罗替尼的疗效和安全性。

研究共入组 60 例患者，25% 的患者基线有脑转移，56 例患者组成意向性分析人群。数据显示，全组患者 ORR 达到 91.1%，DCR 达到 100%，20 个月 PFS 率为 56.75%，中位 PFS 尚未达到。从初步公布的数据来看，这一治疗策略极具前景，这给我们带来了意外的「惊喜」。

今年 ESMO 年会上，我国学者公布了一个相似的组合——阿帕替尼联合吉非替尼，结果显示，联合阿帕替尼可将疾病进展风险降低 30%。目前，两项研究的 OS 数据尚未公布，能否将 PFS 的获益转化为 OS 的获益令人期待——与血管靶向联合的治疗策略中，OS 的获益往往出乎意料。

今年 ASCO 年会，NEJ-026 研究公布了最终的 OS 数据，结果显示，联合组和单药组分别有 25.9% 和 23.2% 的患者在进展后接受奥希替尼作为后线治疗，两组的中位 OS 分别为 50.7 个月和 46.2 个月，差异无统计学意义（HR = 1.00；95%CI：0.68-1.48），这一结论与 2018 年公布的 JO25567 研究的数据几乎一致。

除了与内科治疗联合外，与放疗等治疗联合以体现多学科综合治疗的研究同样带来了「中国惊喜」。

今年 ASCO 年会，我国学者带来的 SINDAS 研究则再次为联合局部治疗提供了高级别循证医学证据。结果发现，联合局部治疗的患者，中位 PFS 达到 20.2 个月，在数值上已经超过了三代药物；与单纯接受一代药物治疗的患者相比，疾病进展风险降低 39%。但并不是所有的联合都可以成就「佳偶良缘」，部分强强联合并未带来预期效果，某些研究的结果甚至令人「惊讶」。

今年 ESMO 年会，来自日本的学者公布了奥希替尼±贝伐珠单抗治疗携带获得性 T790M 突变患者的疗效和安全性，结果令人大跌眼镜。研究发现，联合贝伐珠单抗治疗将疾病进展风险提高接近 1.5 倍，中位 PFS 在联合治疗组和单药奥希替尼组分别为 9.4 个月和 13.5 个月（HR = 1.44，95%CI：1.00-2.08，P = 0.20），两组的中位 OS 分别为未达到和 22.1 个月（P = 0.96），仅 ORR 在联合治疗组更优，两组分别为 68% 和 54%。

此外，也有研究对贝伐珠单抗联合奥希替尼一线治疗晚期 NSCLC 患者进行了探索。今年 5 月发表于 JAMA Oncology 的一项单臂探索性研究纳入 49 例患者接受这一治疗，患者的中位 PFS 仅为 19.0 个月，在数值上并未比奥希替尼单药的 18.9 个月优异。

因此，从现有数据来看，三代药物联合贝伐珠单抗似乎并未展示出预期的疗效，而联合化疗的 FLAURA-2 研究目前正在进行中，从今年 ESMO Asia 上刚刚公布的前期导入数据来看，患者的耐受性良好，并未出现非预期的安全性事件。

另一款单克隆抗体类的血管靶向药物——雷莫卢单抗与奥希替尼联合后线治疗携带继发性 T790M 突变的患者也开展了研究。

在这项纳入 25 例患者的 I 期研究中，接受全剂量的两款药物治疗的 ORR 为 76%，中位 PFS 为 11 个月，6 个月、12 个月、24 个月的 PFS 率分别为 67%、50% 和 20%。基线有脑转移和无脑转移的患者，中位 PFS 分别为 14.7 个月和 10.9 个月。

考虑到这仅仅是一个小样本探索性研究，患者的获益还需要进一步证实。

0 2

ALK 通路

今年，在 ALK 通路上最亮眼的是首款三代 ALK-TKI——劳拉替尼一线应用的数据公布，同时，国产二代药物恩沙替尼的研究结果也在 WCLC 的会前会上对外披露。从公布的数据来看，两款药物均展示了良好的治疗效果。

今年 ESMO 年会上公布的 CROWN 研究头对头比较了劳拉替尼和克唑替尼的疗效和安全性。这也是该研究首次进行数据披露。

该研究的主要研究终点为独立评审委员会评估的 PFS，劳拉替尼组和克唑替尼组分别为未达到和 9.3 个月，HR = 0.28；次要研究终点为研究者评估的 PFS，两组分别为未达到和 9.1 个月，HR = 0.21。两组 3 度及以上不良反应发生率分别为 72% 和 56%。

在 WCLC 会前会上公布的 eXalt3 研究数据，显示了国产二代药物恩沙替尼的疗效，其结果同样出色。在这一研究中，相较于克唑替尼，恩沙替尼显示了全方位的优势，两组的中位 PFS 分别为 25.8 个月和 12.7 个月；ORR 分别为 75% 和 67%；颅内应答率分别为 64% 和 21%；首次 1 年颅内进展率分别为 4% 和 24%。

目前，ALK 通路已经形成了一代药物克唑替尼，二代药物塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼及三代药物劳拉替尼「三世同堂」的局面，在靶向治疗的加持下，患者的中位 OS 超过 7 年，已率先进入肺癌的「慢病化」管理时代。

但笔者也注意到，小部分患者即使接受多种靶向治疗，其中位 OS 与整体人群相比仍有较大差距，阐明其中的分子机制并优化这部分患者的治疗策略是未来值得探索的问题。

0 3

罕见突变——守得云开见月明

在 EGFR 和 ALK 这两条通路的竞争逐渐白热化的时候，针对少见/罕见突变的研究迎来突破，并涌现出多款十分出色的治疗药物。

• RET 通路

Loxo-292 和 BLU-667 是两款针对 RET 重排的靶向药物，在今年 ASCO 年会上，两款药物所展示的疗效和安全性数据令人印象深刻。

在 LIBRETTO-001 研究中，经治患者的 ORR 达到 70%，中位 PFS 达到 18.4 个月，1 年的 PFS 率为 68%，初治患者的中位 PFS 目前尚未达到。

此外，该药还具有良好的通过血脑屏障的能力，颅内 ORR 达 91%，中位中枢神经系统反应持续时间为 10.1 个月。从疗效的数据来看，几乎和 EGFR 这条通路上的三代 TKI 持平。

可以说，这部分患者真正迎来了高效、低毒的靶向治疗时代。与此同时，新一代 RET-TKI 的耐药机制研究也在同步开展。

9 月 29 日发表于《肿瘤学年鉴》的一项研究发现，RET 酪氨酸激酶域的二次突变导致了部分患者 RET-TKI 类药物耐药，但其突变频率较低，绝大多数发生在 G810 这个位点，包括 G810S 突变及 G810C 突变等；多数患者的耐药机制为非依赖 RET 通路，包括 MET 扩增或 KRAS 突变。

而同期发表于 Clinical Cancer Research 的一项研究则发现，针对携带 MET 扩增的患者，在 RET-TKI 治疗的基础上进一步联合克唑替尼可克服耐药。

• MET 第 14 号外显子跳跃突变

约 3-4% 的晚期 NSCLC 患者携带 MET 第 14 外显子跳跃突变。今年，卡马替尼、替泊替尼及赛沃替尼这三款极具应用前景的药物公布了疗效和安全性数据。

GEOMETRY 多队列研究探索了卡马替尼治疗这部分患者的疗效和安全性。数据显示，在经治患者和初治患者，卡马替尼的 ORR 分别为 41% 和 68%。中位 PFS 分别为 5.4 个月和 12.4 个月，显示出了在这部分患者，尤其是初治患者中的较好疗效。

但是，在携带 MET 扩增的患者中，治疗结果却并不理想：

• 扩增倍数大于 10 的患者，经治和初治患者的 ORR 分别为 29% 和 40%，均低于预设下限，中位反应持续时间分别为 8.3 个月和 7.5 个月；
• 扩增倍数为 6-9 的患者，ORR 为 12%；
• 扩增倍数为 4-5 的患者，ORR 为 9%；
• 扩增倍数小于 4 的患者，ORR 为 7%；
• 三组的中位 PFS 分别为 2.7 个月、2.7 个月和 3.6 个月。

但是，在临床实际工作中，MET 扩增倍数＞10 的 NSCLC 患者比例较低。因此，针对 MET 扩增的患者，目前还需要进一步探索高效的治疗手段。

替泊替尼是另一款针对 MET 第 14 号外显子跳跃突变的靶向治疗药物。其研究数据在今年 ASCO 年会披露。值得注意的是，尽管该研究在 ASCO 年会仅仅获得壁报展示的机会，但却力压众多口头汇报，同步发表于《新英格兰医学杂志》。

数据显示，独立评审委员会评估的 PFS 为 8.5 个月，基于液体活检和组织活检入组的患者，中位 PFS 分别为 8.5 个月和 11.0 个月；35% 的患者停止替泊替尼治疗并接受后线治疗，中位 OS 为 17.1 个月。在 11 例有脑转移的患者中，独立评审委员会评估的 ORR 为 55%，反应持续时间为 9.5 个月，PFS 为 10.9 个月。

因此，从现有数据来看，替泊替尼具有良好的通过血脑屏障的作用。

• HER 通路插入突变

HER2 通路的治疗近年来少有突破性进展，尤其是插入突变更是靶向治疗领域的「老大难」问题。

最新的几项研究为这条通路的靶向治疗带来了希望。今年 7 月，由我国学者牵头的国产药物吡咯替尼后线治疗 HER2 突变的晚期 NSCLC 的 II 期研究发表于 Journal of Clinical Oncology。

值得注意的是，该研究中，部分患者为重度治疗的患者，80% 左右的患者携带插入突变。尽管如此，全组患者的 ORR 达到 30%，中位 PFS 为 6.9 个月，12 个月 PFS 率为 22.5%，中位 OS 为 14.4 个月，12 个月 OS 率为 69.1%，为患者带来了新的治疗希望。

另外两款针对插入突变的药物——TAK788 和波奇替尼的数据同样有所更新。

今年 ESMO 年会公布的数据显示，TAK788 治疗携带 20 外显子插入突变患者的 ORR 为 43%，DCR 为 86%，中位 PFS 为 7.3 个月，12 个月 PFS 率为 33%。而在 ZENITH20 研究中，波奇替尼单药治疗这部分患者的 ORR 为 35.1%，DCR 为 70%，中位反应持续时间为 5.1 个月，中位 PFS 为 5.5 个月。有 CNS 转移的患者，ORR 也达到 28.6%。

对于 HER1（即 EGFR）通路的 20 号外显子插入突变，今年 ASCO 还报道了一种「老药新用」策略——奥希替尼加量。该研究共纳入 20 例患者，中位治疗线数为 2 线，基本是重度治疗的患者，结果显示 ORR 和 DCR 分别为 25% 和 85%，中位 PFS 达到 9.7 个月，中位治疗持续时间 5.7 个月。

目前，三代药物伏美替尼加量、阿法替尼/奥希替尼联合单抗类药物治疗 20 号外显子插入突变的研究也正在开展。整体来讲，今年针对少见突变通路的研究较既往更多，尤其是在 RET 融合和 MET 第 14 号外显子跳跃突变这两条通路。在 BRAF、KRAS 等通路上，目前鲜有最新的突破性研究数据。

0 4

强强联合，未必 1+1＞2

尽管联合治疗在晚期 NSCLC 的治疗中取得成功，但并非所有的联合治疗均可以产生 1+1＞2 的效果。即使在临床前研究中发现协同效应，但未必会得到临床研究数据的支持。

基础研究发现，较低的 BRCA1 基因 mRNA 水平和厄洛替尼治疗后较好的 PFS 有关。因此，从理论上讲，一代 EGFR-TKI 联合 PARPi 可提高疗效。但今年发表的一项 II 期临床研究却并不支持这一基础研究发现。

这项名为 GOAL 的 II 期随机对照研究共纳入 182 例患者，结果发现，单药组和联合组的中位 PFS 分别为 10.9 个月和 12.8 个月，差异无统计学意义（HR = 1.38，P = 0.124），两组的 OS 分别为 23.1 个月和 23.3 个月，同样无统计学意义。除「靶靶联合」外，靶向治疗与免疫治疗强强联合的结果同样令人失望。

在 ALK 通路，已经有 CkeckMate-370 等研究发现，ALK-TKI 联合免疫治疗并不能提高疗效，且严重不良反应，尤其是肝脏相关严重不良反应明显增加。最新研究发现，在 EGFR 通路，同样符合这一规律。

今年 10 月 5 日发表于 British Journal of Cancer 的一项研究探索了吉非替尼联合度伐利尤单抗一线治疗携带 EGFR 敏感突变患者的疗效和安全性，这项 I 期、开放标签的多中心临床研究共纳入 56 例患者，给予全剂量两款药物治疗，结果发现，患者的 ORR 为 63.3%，中位 PFS 为 10.1 个月，中位反应持续时间为 9.2 个月，疗效似乎并未显著提高，但 35% 的患者出现肝功能受损并导致治疗终止。

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其他

• 高龄人群的治疗选择

在临床试验中，患者往往被严格筛选，虽然内部一致性较高，但外部一致性较差，使得研究结果的外推受到一定影响。因此，部分研究聚焦于特殊人群的治疗，以期为这部分患者的用药提供依据。

今年 5 月，JAMA Oncology 发表的一项研究分析了高龄患者接受减量（100 mg）厄洛替尼的疗效和安全性。这项单臂、II 期、前瞻性临床研究共纳入 80 例患者，中位年龄为 80 岁，超过临床试验中通常规定的 75 周岁上限。

全组患者的 ORR 为 60%，DCR 为 90%，全组人群的中位 PFS 和 OS 分别为 9.3 个月和 26.2 个月。安全性方面，14 例患者出现 3 度及以上治疗相关不良反应，安全性整体可控。这项研究提示我们，对于高龄患者，给予减量的厄洛替尼治疗是安全、有效的。

• 驱动突变阳性，免疫治疗的大胆尝试

目前观点认为，对于驱动突变阳性和阴性的患者，其治疗策略是迥异的。但在经过多线治疗，患者无标准的靶向治疗选择后，这两部分患者的治疗则可以出现交叉和重叠，基于此，部分研究探索了免疫检查点抑制剂后线治疗携带驱动突变患者的疗效和安全性，其中具有代表性的 ATLANTIC 研究今年公布了最终的 OS 数据。

该研究是一项开放标签的 II 期、开放性、多队列临床研究，探索了针对 PD-L1 抑制剂——度伐利尤单抗单药、三线及以后治疗晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。

研究根据患者 PD-L1 表达水平和驱动基因突变状态分为三个队列：

• 队列 1（EGFR 或 ALK 阳性，PD-L1 任意表达）；
• 队列 2（EGFR 和 ALK 阴性，PD-L1 任意表达）；
• 队列 3（EGFR 和 ALK 阴性，PD-L1 ≥ 90%）。

今年 9 月，该研究最终的 OS 数据发表于 Lung Cancer。其中，队列 1 更新的数据为携带驱动突变的患者后线接受免疫治疗提供了前瞻性数据。结果显示，在携带驱动突变的患者中，高表达和低表达患者的 OS 分别为 13.3 个月和 9.9 个月，6 个月 OS 率分别为 64.8% 和 69.7%，12 个月 OS 率分别为 53.3% 和 40.4%，24 个月 OS 率分别为 40.7% 和 14.7%。

有趣的是，亚组分析发现，EGFR 基因突变的患者 OS 为 16.1 个月，在数值上优于 ALK 突变组的 6.3 个月。这项研究为携带驱动突变，尤其是 EGFR 敏感突变的患者后线接受免疫治疗提供了依据。

• 抗血管生成治疗的成与败

ALTER-0302 研究显示，安罗替尼单药后线治疗晚期 NSCLC 患者可以带来 PFS 的获益。ALTER-0303 研究则发现，安罗替尼带来的 PFS 获益可以转化为 OS 获益。

基于这两项研究，安罗替尼成为肺癌领域目前唯一批准上市的小分子血管靶向药物。呋喹替尼是另外一款相似的药物，前期研究发现，该药三线及以后治疗晚期 NSCLC 患者同样可以带来 PFS 的获益，但今年更新后的 OS 数据则发现，这种 PFS 的获益并未转化为 OS 的获益。

目前，安罗替尼联合化疗、联合血管靶向治疗及联合免疫治疗的多中心随机对照研究正在进行中。

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小结与思考

整体来讲，今年肺癌靶向治疗领域仍然涌现出了众多重磅研究，这些研究主要集中在以下几点：

但是，目前肺癌领域的治疗仍然有很多问题。

首先，治疗不够精准。笔者现在说的精准，更多的是基于人群而不是基于个体，这就意味着即使携带同一突变的患者、接受相同的治疗，其预后仍可能千差万别，明确其背后的机制是实现真正「个体化」治疗的前提；

其次，干预不够及时。多年来，肺癌领域的进展更多的体现在晚期肺癌治疗领域的进展，而早期肺癌的筛查、预防及干预领域的进展凤毛麟角，而早期肺癌的治疗效果往往是最好的。因此，针对早期肺癌，如何精准预防、及时干预，使肺癌的诊治「关口前移」，仍然需要大量研究；

最后，标准化诊疗路径尚不完善。针对 EGFR 和 ALK 这两条通路已经建立了较为标准的诊疗路径，但对于少见突变的患者，其耐药后的诊治流程尚未建立，尤其是液体活检技术在优化这部分患者诊疗中的地位尚缺乏数据。

循证医学重塑了临床诊疗模式和诊治思路，未来会有更多的循证医学证据来规范临床诊疗，而如何在「循证」与「经验」之间找到平衡，并结合患者病情合理给出诊疗方案，则是每一个临床医生需要思考的问题。

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