原标题：肿瘤临床试验中的亚组分析：FDA监管考量和典型案例剖析
亚组分析是指针对试验药物在亚组中的疗效和/或安全性进行试验设计与统计分析的过程，对于解读关键性肿瘤临床试验至关重要。然而，适当使用亚组分析结果进行监管决策十分具有挑战性。
7月11日，美国食品药品监督管理局（FDA）药品评价和研究中心生物统计办公室联合新药办公室、肿瘤疾病办公室、卓越肿瘤中心(OCE)的研究人员在Clin Cancer Res发表了一篇耐人寻味的综述文章，总结了肿瘤药物获益-风险评估中与亚组分析相关的关键问题，并基于CHECKMATE-057、KEYNOTE-042、IMpassion130研究等具体案例，阐述了FDA在考虑肿瘤药物批准适应症人群范围时采取的方法。现编译如下，以供读者参考。
引言
一般而言，临床试验的入组人群包含通过人口统计学、临床病史以及分子和疾病特征分层的不同亚组。针对亚组人群的治疗效果评估（亚组分析）对于解读关键性肿瘤学试验中获得的信息非常重要。亚组间一致的获益-风险评估提供了更大的保证，即观察到的治疗获益适用于总体患者人群。
然而，在总体患者人群的分析中，不同亚组内明显的治疗效果可能被掩盖。此外，多个疗效终点也增添了亚组分析的复杂性。在监管背景下，关于批准适应症人群范围的决定需要从多个角度进行获益-风险评估。监管机构的任务是确保产品标签为预期人群提供充分的安全性和疗效数据。
通常情况下，FDA批准的药物适用于研究的整体人群；然而，也有尽管在整体人群中获得积极结果，仍限制患者亚组的案例；或者尽管阳性结果主要出现在一个或多个亚组中，但也将适应症扩展至整个研究人群。
监管机构关于亚组分析的指南
与亚组分析相关的许多问题在各种FDA行业文件指南中进行了讨论。法规21 CFR 314.50规定，有效性数据必须按性别、年龄和人种亚组列出。亚组分析的简要讨论参见“国际人用药品注册技术要求协调会：临床试验的统计学原则”（ICH E9）第5.7节。如ICH E9所述，申办方应预先说明其计划分析的亚组，以研究不同亚组间治疗效果的潜在异质性。
此外，FDA关于开发疾病低频分子亚群靶向治疗的行业指南中概述了在疾病分子亚群中探索适应症的原则；FDA富集策略指南中阐述了如何尽可能入选从试验药物中获益最大化的目标人群、常用富集策略与设计的相关考虑；FDA鼓励将老年人纳入癌症临床试验的指南草案概述了合理扩大临床试验患者资格的建议和策略，以便能够在老年人群中进行获益-风险评价。
值得一提的是，2020年12月，CDE发布了《药物临床试验多重性问题指导原则（试行）》、《药物临床试验富集策略与设计指导原则（试行）》，阐述了亚组的识别和定义、亚组分析的类型、常用的富集策略与设计的原理与方法，并从实际应用和监管角度说明需要考虑的关键问题。
亚组分析中的统计学问题
关键（pivotal）临床试验中的亚组分析通常缺乏足够的样本量进行严格的统计推断。这一问题通常在肿瘤药物试验中更明显，其中所有随机化人群的主要疗效分析通常是至事件发生时间（time to event）分析。而此类分析的把握度（power）取决于分析时的预期事件数量，而不是实际样本量。此外，缺乏多重性校正可能导致关于亚组效应的假阳性结论。
根据目的不同，亚组分析大致可以分为三类，包括确证性（confirmatory）、支持性（supportive）或探索性（exploratory）。
- 确证性亚组分析：按照预先制定的计划，以特定的亚组为研究的主要目标人群，能够对I类错误进行控制的亚组分析，以确证目标亚群患者的疗效。
- 支持性亚组分析：通过亚组分析探讨药物的疗效和/或安全性在各亚组中的一致性，为试验药物适用于全人群的结论提供进一步的支持。
- 探索性亚组分析：通过亚组分析探索药物对不同亚组患者可能存在的疗效和/或安全性上的差异，主要关注的是其结果在生物学或者临床上的合理性。
FDA监管考量和典型案例剖析
本节讨论的第一组示例阐述了意向治疗人群中的批准，第二组示例阐述了适应症限制于亚组人群的情况。这些案例展示了基于亚组分析作出监管决策时，驱动结果解读的临床原理和机制依据。
在意向治疗(ITT)人群中的批准
CHECKMATE-057是支持批准纳武利尤单抗用于既往含铂双药化疗期间或之后发生疾病进展的转移性非鳞NSCLC二线治疗的关键试验。
该试验表明，对于ITT人群，纳武利尤单抗相比多西他赛的OS有统计学显著改善[风险比(HR)0.73；95%CI: 0.60-0.89；p=0.002]，中位OS延长2.8个月。
CheckMate 057研究的主要终点OS（来源：NEJM 2015）
在PD-L1<1%的亚组人群中，试验组改善OS的效应并不显著[HR 0.90 , 95%CI: 0.66-1.24]。然而，对于探索性亚组分析的解释有限，因为部分患者缺失PD-L1表达数据(22%)，试验没有充足的把握度检测这些亚组效应。
CheckMate 057研究中根据基线PD-L1表达的亚组分析（来源：NEJM 2015）
此外，研究者还观察到，与活性对照相比，PD-L1<1%的患者未受到O药的不利影响，约10%达到客观缓解且疗效持久。关于亚组分析的具体细节包含在产品说明书中，以帮助医生和患者做出个体治疗决策，其中免疫介导的毒性风险可能改变PD-L1低表达肿瘤的风险-获益评估。
与之类似的另一个典型案例，基于KEYNOTE-042获批晚期NSCLC一线治疗的帕博利珠单抗。
KEYNOTE-042研究显示，在PD-L1 TPS≥1%的ITT人群中，与化疗相比，帕博利珠单抗组的中位OS改善了4.6个月(HR 0.81; 95%CI: 0.71-0.93；p=0.0018)。
KEYNOTE-042研究关键结果（来源：NextMed数据库）
在TPS 1-49%的患者亚组中，帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为13.4个月和12.1个月[HR 0.92(95%CI 0.77-1.11)]。尽管，该探索性亚组分析的结果提出了关于帕博利珠单抗在该亚组中获益的不确定性，但由于没有充足的把握度，因此无法得出明确结论。
此外，KEYNOTE-042采用了活性对照药物，与化疗相比，随机分配至帕博利珠单抗组的患者亚群中，对OS无明显不利影响。
在亚组(Subgroup)人群中的批准
PAOLA-1是支持奥拉帕利联合贝伐珠单抗批准用于同源重组缺陷(HRD)阳性的晚期上皮性卵巢癌成人患者一线维持治疗的关键试验。该研究表明，ITT人群的主要终点PFS出现统计学显著改善[HR 0.59(95%CI:0.49-0.72)；p < 0.001]。
PAOLA-1研究关键结果（来源：NextMed数据库）
审查期间，基于探索性亚组分析，得出的结论是，ITT人群中的治疗效果是由HRD阳性亚组驱动的[HR 0.33(95%CI: 0.25-0.45)]。而在占比34%的HRD阴性亚组中，未观察到PFS的治疗效应，且OS在数值上有利于安慰剂+贝伐珠单抗组。
虽然，上述分析是基于探索性亚组分析，但基于奥拉帕利的药物作用机制、临床前和临床数据，HRD阳性和HRD阴性亚组间的疗效差异在生物学上是合理的。已知在存在HRD的情况下，PARP抑制剂可导致因严重遗传紊乱引起的细胞死亡。
总而言之，由于缺乏获益证据和HRD阴性人群中潜在危害的一些证据，FDA决定将奥拉帕利的适应症限制于HRD阳性人群。
另一个适应症限于亚组人群的典型案例是一波三折的IMpassion130研究。2019年3月9日，FDA加速批准阿替利珠单抗联合白蛋白结合紫杉醇一线治疗PD-L1阳性、不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。
IMpassion130研究中，虽然ITT人群的PFS结果具有统计学显著性，但中位PFS的差异幅度相对较短，这表明整体研究人群接受阿替利珠单抗与白蛋白结合紫杉醇联合治疗的临床获益存在不确定性。
IMpassion130研究首次期中分析关键结果（来源：NextMed数据库）
因此，FDA批准的适应症仅限于PFS获益更大、且OS获益呈有利趋势的PD-L1阳性人群。
讨论
考虑到癌症危及生命，以及监管决策通常基于单个关键试验的多个终点（例如PFS和OS），针对抗肿瘤药物临床试验亚组分析的挑战更大、影响也更深远。当在某个亚组中预期有更优的治疗效果时，应预先指定一项试验来正式评价该亚组，并有足够的把握度来检验这种效果。
需要强调的是，将亚组分析结果纳入监管决策时，应考虑到病理生理学原理、非临床和药理学支持、相似药物的临床经验、其他支持性终点结果、亚组的获益-风险评价、临床医疗需求和其他实际考虑。
参考文献：
1. Subgroup analyses in oncology trials: regulatory considerations and case examples. Clin Cancer Res. 2021 Jun 11:clincanres.4912.2020. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4912.
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