原标题：Julien Taieb教授：改善 mCRC 临床结局的治疗策略分析
同一种癌症，也会有不同的生物标志物，每一种生物标志物，都有其特别的意义，这些来自肿瘤的密码到底能为临床和患者带来哪些获益呢？本次课程，来自法国巴黎大学的 Julien Taieb 教授就转移性结直肠癌的 3 个生物标志物的研究进展进行了分享。
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视频来源：Medscape
课程要点
3 大生物标志物尤为关键
Julien Taieb 教授提出，在转移性结直肠癌中，有 3 个生物标志物尤其关键。
首先，是扩展的 RAS 检测。它包括最初被定义为 EGFR 抑制剂耐药性标记的 KRAS，还有 NRAS 以及这两个基因的外显子 2、3、4；
第二个标志物是 BRAF。一直以来，BRAF 被认为是不良预后因子，Julien Taieb 教授以及团队在《新英格兰医学杂志》上发表文章表示，MEK 抑制剂、BRAF 抑制剂和 EGFR 抑制剂联合使用，可能会为患者二线治疗中无进展生存期（PFS）和总生存期结局带来获益
第三个标志物是 MSI，即微卫星不稳定性。具有高 MSI 表达的转移性结直肠癌中，约 5% 可能从免疫肿瘤药物（尤其是检查点抑制剂）的治疗中获得较好的结果。因此，从辅助疗法到转移癌患者，几乎所有情况都需要进行 MSI 检测，这在临床上非常重要。
原发性肿瘤的位置可能影响临床获益
通过 EGFR 抑制剂和 VEGF 抑制剂在转移性结直肠癌患者一线治疗中的疗效进行对比发现，左侧结直肠癌和右侧结直肠癌的临床表现存在差异。
如果将 EGFR 抑制剂用于左侧结直肠癌患者的一线治疗，会产生重要的临床获益。而相比于 VEGF 抑制剂，应用 EGFR 抑制剂的患者的生存期在不同研究中延长了 6～10 个月。在筛选 RAS 的基础上，研究者们还对其进行了解剖分析，以此筛选出最适合应用 EGFR 抑制剂进行一线治疗的患者。
然而从右侧结直肠癌的试验数据中得到的结论似乎和左侧的结果并不相同。右侧的试验结果显示，VEGF 抑制剂在无进展生存期（PFS）和总生存期方面的表现略胜一筹。不过就缓解率而言，EGFR 抑制剂可能对于左右两侧结直肠癌都有更好的治疗反应。因此，临床上可以在 RAS 测试的基础上，调整每位患者的治疗方法。
液体活检或可帮助肿瘤诊断、
提供预后信息
液体活检，即通过检测循环肿瘤 DNA 来获得一些分子形成物，甚至是某些诊断或预后信息，比如数字微滴 PCR 等，可以从患者血液中的 20 万条正常 DNA 中鉴定出一条肿瘤 DNA。这意味着从简单的验血中就可能获得非常有用的信息，而这种技术可用于不同的临床场景。
Julien Taieb 教授的团队发表了一系列前瞻性队列研究，共纳入 400 多名患者，经过测试后表明传统活检和液体活检具有非常高的一致率。对于确实出现肝转移或存在未切除的原发病灶的患者，液体活检甚至可能优于组织活检；如果患者只存在腹膜转移癌而原发肿瘤已消除，或没有肝转移、仅为孤立的肺转移，那么液体活检检测 RAS 的效率可能低于组织学评估的效率。
研究结果还显示，在接受治疗的患者中，循环肿瘤 DNA（ctDNA）降低的斜率具有极强的预后指征性，并且与患者的总生存期高度相关。另外，这项技术还可以用来检测某些特定的突变。
专家点评
邓艳红 教授
中山大学附属第六医院
肿瘤中心
主任医师、肿瘤学博士生导师，博士后合作导师，国家药物临床试验数据核查专家。中山大学附属第六医院肿瘤中心主任，临床试验中心主任，药物临床试验机构主任。曾留学美国西雅图 Fred Hutchinson/华盛顿大学癌症研究中心，从事胃肠道肿瘤的临床科研工作 20 年，主要研究方向为消化道肿瘤的靶向和免疫治疗。主持开展的 FOWARC 研究 2 次获得 ASCO 口头报告，并在 JCO、JAMA、Lancet Oncology、BJC 等杂志发表论文 60 余篇，其中第一作者或通信作者 28 篇。主持多项国家自然科学基金和广东省自然科学基金，获得广东省特支计划青年拔尖人才，广东省医学杰出青年人才，2016 年国家科技进步二等奖（第五），2018 年广东省科技进步一等奖（第四），第六届中国女医师协会五洲女子科技奖-基础医学科研创新奖等。
• 中国结直肠癌诊疗规范（国家卫健委）专家组成员
• 中国老年医学会肿瘤分会副会长
• 中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会副主任委员
• 中国医师协会结直肠肿瘤分会青年委员会副主任委员
• 广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主任委员
• 中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青年委员会主任委员
• 广州抗癌协会大肠癌专业委员会副主委
此次有幸邀请到中山大学附属第六医院肿瘤中心邓艳红教授，以本次课程为引，介绍 MSI-H 检测及其临床意义。
分子特征在结直肠癌的诊疗中起着越来越重要的作用，相同分期、临床特征类似的患者对治疗的反应和预后差异显著。
其中，最值得一提的分子亚型就是高度微卫星不稳定性（MSI-H），是指 DNA 上一些 1-6 个碱基对的重复序列，通常由于 DNA 的错配修复基因功能障碍（dMMR）使 DNA 多聚酶不能有效的和 DNA 结合，导致这些序列区域容易发生累积突变，形成插入或者缺失移位突变，导致蛋白截断表达形成大量的新蛋白。dMMR 是导致 MSI 的重要原因，研究报道 dMMR 和 MSI-H 的一致性在 90% 左右，也存在不一致的情况，有些 dMMR 还没有达到形成 MSI-H，或者导致 MSI-H 不仅仅是这几个 MMR 基因都是造成不一致的原因。
此外，有超过 300,000 个基因位点能受微卫星不稳定的影响，目前的标准检测是 PCR 法检测 5 个或者 6 个位点，全基因组检测或者多位点微卫星的检测可能更加准确，也有很多研究在探索。
MSI-H 有三大临床意义：
首先，确诊 MSI-H 的患者应该进入遗传学排查流程，MMR 基因胚系突变导致的 MSI-H，是一种遗传性的疾病，为遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC），也称为林奇综合征，这些患者易发生结直肠癌、子宫内膜癌、泌尿系统肿瘤、胃癌、胆管癌、乳腺癌、肺癌等，其直系亲属均应该进行检查以排除林奇综合征。而散发性 MSI-H 结直肠癌是由于表观遗传学改变，通常是 MMR 基因（多是 MLH1）启动子区域的高甲基化导致的沉默所致。不论遗传性还是散发的 MSI-H 肠癌的临床病理特征为多见于右半结肠、粘液腺癌并伴有大量淋巴细胞浸润，其对药物的反应和预后也相近。
其次，II 期 MSI-H 的结直肠癌不能从单药的 5-FU 化疗中获益，甚至起相反的作用，因此 II 期的结直肠癌在进行辅助化疗前均应进行 MSI 的检测。
综上所述，MSI-H 是一种特殊的免疫型肠癌，不论哪个分期的患者均应进行检测，是分子分型的第一步。
视频来源：Medscape Education
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