原标题：JCI ｜ 15至40岁之间的男性中最常见的癌症—生殖细胞肿瘤
本文来自生物医学科研之家，作者酷酷酷夏ry。
日期：2020/9/8
杂志：JCI
杂志影响因子：11.86
原文标题：Germ cell tumors and associated hematologic malignancies evolve from a common shared precursor
原文链接：https://www.jci.org/articles/view/139682
来源：美国 memorial Sloan Kettering Cancer Center
摘要
生殖细胞肿瘤（Germ cell tumors，GCT）是15至40岁之间的男性中最常见的癌症。尽管大多数患者都可以治愈，但患有纵隔疾病的患者结局明显不佳。每17例原发性纵隔非精原细胞性GCT患者中就有1例发生不可治愈的血液系统恶性肿瘤，并且先前的数据有趣地表明，在这些情况下，血液系统恶性肿瘤与GCT之间存在克隆关系。然而，迄今为止，尚未确定GCT与这些个体中产生的各种其他体细胞恶性肿瘤之间的精确克隆关系。本研究作者追踪了15名GCT和相关血液恶性肿瘤患者队列的克隆进化并鉴定了每种肿瘤的遗传特征。我们发现，在此类个体中发生的GCT和血液系统恶性肿瘤是从一个共同的共享前体进化而来的，几乎所有这些前体都具有等位基因失衡的p53和/或RAS途径突变。在这种情况下发生的血液系统恶性肿瘤在遗传学上类似于纵隔GCT，而不是新生髓样肿瘤。发现认为，这种情况代表了一种独特的临床综合征，不同于从头进行的GCT或血液系统恶性肿瘤，这是由祖先引发的，这些患者引起了GCT和血液癌症的平行发展。
纵隔及其三个主要区域。纵隔是位于肺之间的身体的重要区域。该区域的结构包括心脏，食道，气管和包括主动脉在内的大血管。纵隔也有淋巴结。
内容
生殖细胞肿瘤（GCT）是可治愈的癌症的模型，因为大多数转移性GCT的患者均已通过基于顺铂的化学疗法成功治疗。但是，多达30％的晚期GCT患者会发展出顺铂耐药性疾病，需要进行深入的挽救治疗，并有50％的癌症相关死亡风险。尤其是原发性纵隔非精原细胞性GCT（PM NSGCT）预后不良，顺铂耐药率较高。此外，纵隔GCT患者可出现多种形式的体细胞型恶性肿瘤，包括肉瘤，癌和各种血液系统恶性肿瘤。例如，每17例PM NSGCT患者中就有1例会发生血液系统恶性肿瘤，这是临床表现与少于6个月的中位生存期相关的临床表现。纵隔及其三个主要区域。纵隔是位于肺之间的身体的重要区域。该区域的结构包括心脏，食道，气管和包括主动脉在内的大血管。纵隔也有淋巴结。
为了追踪单个患者中这些多种恶性肿瘤的克隆起源并了解其全面的基因组特征，我们通过15名患者中发生的血液学恶性肿瘤以及患者匹配的正常DNA对GCT进行了广泛的突变和拷贝数分析。
这里作者确定了21年内（1998-2019年；图1A和补充表1；方法）诊断为GCT和血液系统恶性肿瘤并发的15名患者。 尽管允许收集任何性别和组织学亚型的GCT，但所有发生GCT和并发血液癌的患者均为18岁至33岁（中位年龄为25岁）的PM NSGCT男性。
生殖细胞肿瘤（GCT）和伴随的血液恶性肿瘤患者的遗传和临床特征
所有15例患者的GCT和血液癌的诊断和组织学特征的时间表（图1A）。 每个患者在x轴上显示为一行，诊断时间轴在y轴上显示。 （AML，急性髓细胞性白血病； CMML，慢性粒细胞性白血病； HLH，吞噬性淋巴细胞组织细胞增生症； MDS，骨髓增生异常综合症。）来自A的患者的Kaplan-Meier曲线（图1B）。图1C显示的是纵隔GCT且无继发性恶性肿瘤诊断（左; n = 51），纵隔GCT伴有血液系统恶性的患者中最普遍的遗传改变（中; n = 11;显示GCT和血液系统恶性样本的复合物）。（D）来自C的同一组患者的DNA拷贝数改变（CNA）（基因组得失分别为红色和蓝色）。 分别显示CNA的GCT和血液系统恶性样本。
图1
普通祖先克隆的生殖细胞肿瘤（GCT）和血液恶性肿瘤的遗传进化
图2
（A）显示的是体细胞突变（已知的致癌突变和不确定性显着变异[VUS]）及其突变的肿瘤细胞部分（癌细胞部分[CCF]），（B）显示了等位基因DNA拷贝数，（C） 推断出患有两种诊断的24岁男性中GCT和相关的骨髓增生异常综合症（MDS）的进化关系。
在克隆相关生殖细胞肿瘤（GCT）的背景下出现的多种临床和遗传上不同的血液系统恶性肿瘤的基因组进化
（A）连续诊断为19岁患者的突变的癌细胞分数（CCF），（B）等位基因拷贝数（中间），（C）进化关系和（D）组织病理学（苏木精和曙红染色） GCT，组织细胞肉瘤，慢性粒细胞性白血病（CMML）和急性髓细胞性白血病（AML）。
图3
患有血液系统恶性肿瘤的生殖细胞肿瘤（GCT）患者的自体干细胞产物缺乏克隆性造血功能
图4
（A）一名25岁转移原发性纵隔非精原细胞转移性GCT的患者的临床过程，该患者接受了多种挽救性化疗方案（VIP：依托泊苷，异环磷酰胺，顺铂; TICE：紫杉醇，异环磷酰胺，然后大剂量卡铂加依托泊苷）以及自体干细胞移植（auto-SCT）。在诊断出GCT后1年，发生了骨髓增生异常综合征（MDS），接受异基因SCT治疗。然后，根据PET / CT扫描，发现异基因SCT后1年发现了组织细胞肉瘤。 （B）GCT的卵黄囊和畸胎瘤成分以及MDS和组织细胞肉瘤的组织病理学（苏木精和曙红染色）。比例尺：200μm（黑色）和1μm（白色）。 （C）TP53，BCOR和NRAS中的体细胞突变说明了GCT，MDS和组织细胞肉瘤与自身SCT产物的克隆关系。 （D）GCT和MDS中共有和不同的体细胞突变的癌细胞分数（CCF）。 （E）GCT和MDS的拷贝数分析。 （F）GCT，MDS和组织细胞肉瘤的进化关系。 （G）对齐的TP53读取突变区域，突出显示了与组织细胞肉瘤样品相比，每个突变在GCT和MDS样品之间的互斥性。 CNLOH，杂合性拷贝中性丢失； VAF，等位基因变异频率； VUS，意义不确定的变体。
总结
与克隆相关的生殖细胞肿瘤和体细胞类型癌症的发展已经被认识了将近30年，尽管对这两种癌症都进行了现代疗法，其结果非常差。总体而言，这些发现表明，GCT患者的血液癌发展代表一种独特的临床综合征，其中这些个体中的侵袭性血液恶性肿瘤并非像新生血液恶性肿瘤一样是由造血系统引起的， 而是起源为GCT。揭露生殖细胞肿瘤和相关的血液系统恶性肿瘤是由共同的前体形成的。
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