原标题：HER2 阳性晚期乳腺癌伴脑转移患者双靶治疗的思考
前言
HER2 阳性乳腺癌侵袭性较高，预后差，多达 50% 的 HER2 阳性晚期乳腺癌病程中会出现中枢神经系统的转移。大分子抗 HER2 药物较难透过血脑屏障，随着小分子 TKI 的应用，其在 HER-2 阳性乳腺癌脑转移中的作用逐渐受到关注。本文分享一例初治 HER2 阳性乳腺癌伴脑转移的病例。
临床资料
- 患者肖 X, 女，48 岁, 已婚,G2P1, 母亲及姨妈患 「直肠癌 」
- 2020.04.07 因 「左乳及左上肢肿痛 4 月」入院。
- 查体: 左乳挛缩固定，较对侧缩小，肿块占据整个乳房，边界不清。左乳及左胸壁皮肤硬肿、暗红，皮温升高，压痛，局部见糜烂及水疱，范围：左锁骨下至第 10 前肋，胸骨右缘至左腋后线。左乳头及乳晕糜烂、固定。左上肢重度水肿，抬举明显受限，左腋窝硬肿。左锁骨上及右腋窝扪多枚肿大融合淋巴结，约 3.0*2.0 cm。
影像学检查
- 彩超：左侧乳腺未见正常腺体组织，见大片状低回声区散在分布，因范围较大，无法测量，较大前后径约 3.5 cm，性质待定：乳 Ca？(BI-RADS 分类 4c 类)；左侧腋窝皮下软组织内异常回声：M 灶？淋巴 M？左颈下份、左颈外侧区下份、左锁骨上、右侧腋上组、双侧腋中组、右侧腋下组淋巴结肿大：淋巴 M？
- PET-CT：1、左乳实质内多发代谢增高片块影、结节影，并广泛累及周围组织，较大者 4.3 x 3.2 cm，乳 Ca？2、双侧腋窝、锁骨上下区、胸大肌后方及左侧颈部 IV-V 区、右侧内乳区多发肿大淋巴结显示，较大 2.0×1.3 cm，代谢增高，转移？3、双侧胸腔积液。4、颅脑多发结节，代谢增高，转移？
- 头颅 MR：1. 颅内多发结节，双侧小脑半球较多，较大者约 2.2×1.2 cm，病灶周围可见大片脑水肿, 考虑转移瘤可能，脑膜转移不除外。2. 第四脑室受压，幕上脑室积水。
病理诊断
- 左乳肿块穿刺活检：左乳浸润性癌，结合免疫组化考虑浸润性小叶癌。免疫组化：ER(-)；PR(-)；Her-2(+++)；Ki-67(+)60%。
- 左锁骨上淋巴结穿刺活检：转移性癌，结合免疫组化结果，符合乳腺癌转移。免疫组化：ER(-)，PR(-)，HER-2(+++)， Ki-67 约 80%(+)。
- 右腋窝淋巴结穿刺活检：纤维间质内见癌浸润，结合免疫组化结果，符合乳腺癌转移。免疫组化：ER(-)，PR(-)，HER-2(+++)，Ki-67 约 80%(+)。
治疗经过
- 入院诊断：左乳癌 T4N3M1（右腋窝、左锁骨上及颈部淋巴结、胸膜、脑）HER2 型。
- 2020.04.14 至 05.27 行 3 周期化疗联合靶向解救治疗：白蛋白紫杉醇 400 mg，曲妥珠单抗 464 mg→348 mg，吡咯替尼 400 mg qd。
- 3 周期治疗后左胸壁及左上肢肿痛明显减轻，肿块明显缩小, 评估疗效 PR。
- 治疗程中予硫培非格司亭预防性升白，未出现明显骨髓抑制；口服吡咯替尼后出现轻度腹泻，口服洛哌丁胺可控制。
影像学评估
- 彩超：1. 左乳异常回声，较大位于内下象限，范围约 2.4×1.1 cm，乳癌治疗后改变？2. 左颈下份、左锁骨上、双侧腋下组淋巴结肿大，较前缩小：淋巴 M？
- CT:1. 左乳下份占位，范围约 2.2×1.1 cm，性质待定，双侧腋窝淋巴结显示，短径 0.4 cm；左锁骨上淋巴结短径约 0.3 cm；2. 双肺炎性小结节。
- 头颅 MR: 1. 颅内多发结节，考虑转移瘤可能，较大者约 0.7×0.6 cm，较前缩小，前片脑膜强化此次未见。2 第四脑室受压、幕上脑室积水，此次未见。
2020.04.11
2020.06.16
治疗后左乳肿块明显缩小（4.3 x3.2 cm→2.2×1.1 cm），左侧胸腔积液消失，左侧胸壁软组织水肿基本消失。
2020.04.11
2020.06.16
左锁骨上淋巴结（2.0×1.3 cm→0.4×0.3 cm）、右腋窝淋巴结（1.6×1.3 cm→0.5×0.4 cm）明显缩小。
2020.04.11
2020.06.16
颅脑病灶明显缩小（2.2×1.2 cm→0.7×0.6 cm）。
左乳肿块逐渐缩小，皮肤趋于正常。
小结
患者为中年女性，初诊为 ER2 阳性晚期乳腺癌合并脑转移，局部肿块大，肿瘤负荷重，选择 TH 联合吡咯替尼方案解救治疗（白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗+吡咯替尼），3 周期后评估疗效颅外及颅内病灶均达到 PR。总体疗效显著，不良反应可控，目前继续该方案治疗，疗效观察中。
专家点评
2020 CSCO 指南：既往未接受过曲妥珠单抗（新）辅助治疗的 HER2 阳性复发转移乳腺癌，以曲妥珠单抗为基础联合化疗的方案是晚期一线治疗标准方案，Ⅰ级推荐是 THP（紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）和 TXH（紫杉类+卡培他滨+曲妥珠单抗）。Cleopatra 研究结果显示：多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗对比多西他赛+曲妥珠单抗+安慰剂，显著延长患者的 PFS 和 OS；奠定了妥妥双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）作为 HER2 阳性乳腺癌晚期一线解救首选方案的地位。CHAT 研究结果显示 TXH 较之 TH 显著提高患者的 TTP 和 PFS。本例患者为初治Ⅳ期乳腺癌，同时伴发脑转移。如果依据指南选择 THP 或 TXH 作为解救治疗的方案，因为妥妥双靶均为大分子抗体，无法通过血脑屏障，达到有效的血药浓度，虽然卡培他滨可能通过血脑屏障，对于脑部转移病灶的控制强度仍然不够。
对于乳腺癌脑转移的治疗，目前主要的治疗手段包括手术、放疗（全脑放疗和立体定向放疗）、药物治疗。手术有创操作后可能留下后遗症，放疗存在神经认知障碍的风险。小分子 TKI 药物由于分子量小，易于通过血脑屏障，而成为无症状 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者的治疗选择之一。依据 2020CSCO 指南，针对有限脑转移病灶数目的患者， HER-2 阳性患者，局部症状可控，可以首先考虑抗 HER-2 药物治疗。本患者头颅 MRI 提示颅内多发异常强化结节，不适合手术切除；患者尚无临床症状，加之放疗存在神经认知障碍的风险。 因此我们选择白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗的基础上，同时联合小分子的 TKI 药物吡咯替尼作为解救方案。本方案兼顾了颅外和颅内病灶的治疗。使用 3 周期后患者的脑转移灶明显缩小，颅外病灶也得以明显改善，评估达到 PR，证实了该方案的有效性。无独有偶，2019 年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上报道的 HER2CLIMB 研究，也使用了卡培他滨+曲妥珠单抗+TKI 药物的解救方案。
HER2CLIMB 是一项随机、双盲、安慰剂对照、阳性药物对照试验，在局部晚期不可切除性或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者中开展，将 tucatinib（Tucatinib）与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药方案进行了对比。
2020 年的 ASCO 会议 HER2CLIMB 研究报告了次要研究终点结果，即脑转移人群的疗效分析。结果显示 tucatinib 组 1 年的 CNS-PFS 为 40.2%，对照组为 0；tucatinib 组颅内进展和死亡的风险度降低 68%（HR = 0.32(0.22-0.48）,P＜0.0001)。tucatinib 组和对照组中位 CNS-PFS 分别为 9.9 个月和 4.2 个月。tucatinib 组 1 年 OS 为 70.1%，对照组为 46.7%，死亡风险降低 42%(HR = 0.58(0.40-0.85）,P = 0.005)。中位 OS 分别为 18.1 个月和 12.0 个月。
该研究中，TKI 与曲妥珠单抗和卡培他滨联合用药的安全性良好，CNS-PFS 实验结果证实了 tucatinib 可延迟脑部病灶进展，tucatinib 是首个在随机对照试验中证实可以延长 HER2 阳性晚期脑转移乳腺癌患者 OS 的 TKI 药物。tucatinib 联合治疗刷新脑转移患者结局，给脑转移患者带来新的希望。
吡咯替尼同样作为不可逆小分子 TKI 药物，在 2019 年 ASCO 江泽飞教授 PHENIX 口头报告中，基线合并脑转移患者，接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗中位 PFS 比对照组提升近 3 个月，达到 6.9 个月。基线无脑转移患者，吡咯替尼联合化疗组中位 PFS 11.1 个月，比对照组提升 7 个月。在脑转移患者中也同样展现出了非常好的疗效。
研究显示小分子 TKI 联合曲妥珠单抗在 HER2 阳性乳腺癌晚期多线解救的优秀表现，吡咯替尼等小分子 TKI 药物同样在晚期脑转移患者有优秀的表现。针对初治Ⅳ期乳腺癌伴脑转移的患者，以及（新）辅助接受或未接受过曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性乳腺癌的一线解救，含 TKI+曲妥珠单抗的方案是否同样可以拥有如此优异的表现呢？能否在改善 HER2 阳性乳腺癌患者 PFS 和 OS 的同时，降低脑转移的发生率呢？这些疑问均尚待更多的临床研究加以解答。
点评专家
周鑫
博士、主任医师、硕士研究生导师
重庆大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤中心副主任
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员
重庆市医学会肿瘤学专业委员会乳腺癌学组委员兼秘书
重庆市医学会肿瘤学专业委员会肿瘤化疗学组委员
重庆市肿瘤医疗质控中心乳腺癌诊疗专家组成员
重庆市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会委员
重庆市医院协会肿瘤学管理专业委员会委员
德国杜塞尔多夫欧洲乳腺中心访问学者
病例提供
房慧颖
主治医师 硕士研究生
重庆大学附属肿瘤医院乳腺中心
内容审核：Kendy
文章来源：恒瑞医药
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