原标题：搜狐医药 | ESC年会前五大心血管专家聊新药研发：心衰、肾损伤或将为新方向
出品 | 搜狐健康
作者 | 蔡娘婉
编辑 | 袁月
心血管疾病（以下简称，CVD）是全球第一大致死疾病。据世界卫生组织统计，每年有近 1800 万人死于 CVD，占全球死亡总人数的 30% 以上。CVD 死亡率和发病率居高不下，但这个领域的药物研发却并不算是热点。从 2012—2019 年美国食品药品监督管理局（以下简称，FDA）批准上市新药的数量来说，CVD 新药在所有适应证中占比不到 10%，远低于肿瘤新药。临床急需新治疗药物和治疗策略是一个问题。在2020年欧洲心脏病学会（以下简称，ESC）年会前夕，「拜耳在心血管领域：今天与明天」线上会议召开。英国南安普敦大学Keith Fox教授担任大会主席，与拜耳血栓与血液领域临床开发负责人Frank Misselwitz博士、芝加哥大学美国心脏协会高血压综合中心主任George Bakris教授、德国法兰克福大学Rupert Bauersachs教授、杜克-新加坡国立大学心血管学术临床项目Carolyn Lam教授等五位心血管领域专家对话，结合近期多项相关重要临床研究结果，探讨了未来 CVD 管理和治疗的发展方向。搜狐健康了解到，一大批新药即将来袭。
在过去的几十年里，CVD 的治疗已经发生了翻天覆地变化。从阿司匹林到钙通道阻滞剂，再到血管紧张素 II 受体阻滞剂、鸟苷酸环化酶刺激剂等多款新型药物被应用于临床，越来越多的心血管疾病谱中的适应症都有了治疗和管理方案。
Frank Misselwitz 博士首先结合当前临床重要现实，从两款重要开发候选药物 Vericiguat 和 Finerenone 出发，分享了他在过去的 30 多年里，在心血管药物开发中积累下的宝贵经验；随着多项重要临床开展，这些药物已形成较为广泛全面的血管临床药物、相应数据收集及研究成果。
在静脉栓塞防治方面，EINSTEIN 研究探索了深静脉血栓、肺栓塞的治疗；在卒中预防方面，ROCKET AF 研究进行了多中心大样本研究；在冠状动脉防治方面，COMPASS 研究评估了慢性冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者的药物治疗，VOYAGER PAD 研究则在它基础上，进一步比较了症状性 PAD 患者下肢血管重建事件。
因此，专家们认为，在CVD 治疗新方向探索中，有四项最新研究、三大关键词需要与大众分享。
关键词一：全新机制！开拓特殊通路，心衰治疗未来可期
全球约有 6000 万人患有心力衰竭，是老年人最主要的住院原因之一。尽管治疗方法不断进步，心衰患者预后仍然较差，约 1/5 患者在治疗后出现事件，并陷入在每次事件后反复入院的恶性循环；并最终导致死亡风险增加，约 50% 患者在诊断后 5 年内死亡。
加之，心力衰竭早期的症状和体征主要为呼吸困难、疲倦，比较隐匿；大多数心力衰竭患者都无法及早获得诊断，也没有在疾病早期发现病情，直到他们最终因失代偿性心力衰竭出现在医院。对此，Carolyn Lam 教授也呼吁，心衰问题应得到更多重视。
在对心衰机制进行了深入阐释时，Carolyn Lam 教授指出，水溶性鸟苷酸环化酶对血管和心脏功能调节至关重要。心衰患者由于一氧化氮生成及活性受损，鸟苷酸环化酶无法被充分激活，往往会导致心脏和血管的功能异常。
而针对这一机制开发的心衰新型药物 Vericiguat，以及最新的 VICTORIA 研究临床试验结果，也为探索心衰领域治疗带来了更多地全新可能。
Vericiguat 是针对心衰适应症的口服可溶性鸟苷酸环化酶直接刺激剂，有可能成为在常规指南推荐治疗基础之上的重要新手段。这是因为，Vericiguat 可以有效恢复特殊通路 NO-sGC-cGMP 的功能，这也是此前各疗法尚未触及的全新领域。
在针对发生恶化事件的症状性慢性心衰患者（射血分数 <45%）的同期临床研究中，VICTORIA 先一步获得了阳性结果。并且，该研究中安慰剂组的 CVD 死亡或心衰住院主要复合终点年事件发生率高两倍、NT-proBNP 的基线水平高两倍，意味着参加 VICTORIA 研究的患者住院或死亡风险比近期其他心衰研究中患者风险更高。
VICTORIA III 期研究结果显示，Vericiguat 降低主要复合终点事件相对风险高达 27%。无论患者接受何种心衰基础治疗，Vericiguat 均显示出对心血管死亡或心衰住院复合终点的治疗效果，绝对风险降低为 4.2/100 患者年。同时，Vericiguat 耐受性良好，与之前研究中的安全性结果一致。
目前，Vericiguat 已在美国、欧洲、日本、加拿大、瑞士、澳大利亚和新加坡递交了上市申请。2020 年 7 月 15 日，本品在美国 FDA 获批进入优先审批流程。目前在中国也已递交了上市申请。
关键词二：多重获益！最大规模试验，探寻糖尿病肾病（以下简称，DKD）的肾脏和心脏获益
除了心脏这个重要靶器官，CVD 还会波及整个血管系统，并蔓延到所有器官，导致全身性的器官损伤。
首当其冲的便是血管分布密集的肾脏。
目前，2 型糖尿病已经超越高血压，成为导致慢性肾脏病、肾衰竭的首要病因。在美国，约有 2900 万人患有 2 型糖尿病，约 40% 的 2 型糖尿病患者患有慢性肾脏病；我国的情况同样也不容乐观。
虽然肾脏血流动力学改变、氧化应激、免疫炎症改变等病理变化被逐步揭示，以及 ACEI/ARB 和 SGLT2 抑制剂的临床应用，DKD 患者仍存在巨大未满足的临床需求。
George Bakris 教授对 DKD 生理病理学改变进行了精准剖析，强调了「保护肾功能至关重要，越早保护，结局就会越好」，并在此基础上，结合新型药物 Finerenone，及相关的 FIDELIO-DKD 临床研究的最新进展，提供了 DKD 的特殊解决之道。
对于 DKD 患者，盐皮质激素受体过度激活是引发肾脏和心脏损害的重要原因。
Finerenone 是一种新型、处于研发阶段的非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），目前已被证明可以减少盐皮质激素受体过度活化导致的有害影响，其心肾获益作用主要基于 III 期 FIDELIO-DKD 临床研究结果。
FIDELIO-DKD 研究是迄今为止在患有 2 型糖尿病的慢性肾脏病患者中进行的最大规模的 III 期临床试验项目中的一部分，共招募了 13000 名处于不同疾病严重程度（从早期肾脏损害至晚期肾病）的患者，该研究评估 Finerenone 在标准治疗基础上，在 2 型糖尿病的慢性肾脏病患者中的疗效和安全性。
结果表明， Finerenone 能够延缓慢性肾脏病进展。在标准治疗基础上，与安慰剂相比， Finerenone 能显著降低主要复合终点（慢性肾脏病进展、肾衰或肾病死亡）以及关键次要复合终点（心血管死亡或非致死性心血管事件）。
此外，另一项 FIGARO-DKD 研究也对 Finerenone 在标准治疗基础上，降低糖尿病肾病患者发病率和死亡率的有效性及安全性进行了评估。该试验共纳入了 7400 例来自欧洲、日本、中国和美国等 47 个国家和地区的糖尿病肾病患者，目前仍在进行中。
关键词三：厚积薄发！让冠心病和 PAD 患者，获益更多
冠心病（以下简称，CAD）和 PAD 是由动脉粥样硬化引起，导致血栓和缺血的慢性进行性疾病。
目前，抗血小板治疗被公认是 CAD 的标准治疗方案。但是，包括阿司匹林在内的单一抗血小板治疗，仍存在较高的心血管事件残余风险，可能导致心肌梗死、脑卒中、截肢甚至死亡。
因此，寻求更有效的抗栓治疗方案，进一步降低 CAD 患者的主要心血管事件，是心血管专家一直在探索的重要问题。在众多治疗方案中，根据 CAD 和 PAD 的病理学机制，抗凝与抗血小板双通道抗栓，具有一定前景。
Rupert Bauersachs 博士对近期两项临床研究 COMPASS、VOYAGER PAD 的试验设计及结果进行了深入解读和对比，并结合真实病例，阐述了新型药物对于患者 CVD 风险的改善。探究了在 CAD 和 PAD 患者治疗中获益的更多可能。
COMPASS 研究探讨了包括利伐沙班在内的不同抗栓治疗方案，用于 CAD 或 PAD 患者的疗效和安全性。主要疗效终点为首次发生心肌梗死、卒中和心血管死亡。该研究纳入了全球 30 多个国家 600 多个中心 27400 名确诊 CAD 或 PAD 的患者。
结果显示，与单独使用阿司匹林100毫克每日一次相比，利伐沙班动脉剂量 2.5毫克一日两次联合阿司匹林100毫克一日一次的双通道抑制，可显著降低 CAD 或 PAD 患者28% 的卒中、心血管死亡和心肌梗死的复合风险；同时，还可以降低46% 的急性肢体缺血、慢性肢体缺血的复合风险，以及 70% 的大截止风险。
基于 COMPASS III 期研究结果，利伐沙班 2.5毫克BID 联合阿司匹林也得到了多部最新指南推荐，是目前唯一获准联合阿司匹林用于存在缺血事件高风险的慢性CAD或PAD患者，以降低主要心血管事件风险的非维生素 K 拮抗剂类口服抗凝药。
VOYAGER PAD 研究则选择了 PAD 血运重建患者这一类术后缺血事件高危人群作为研究对象，进一步填补了 COMPASS 研究遗留的空白，其主要疗效终点为：急性肢端缺血、重大截肢、心脏病发作、缺血性卒中或心血管死亡降低的符合指标降低 15%。
结果表明，与单独服用阿司匹林相比，阿司匹林联合小剂量利伐沙班的双通道抑制可降低 15%的严重不良肢体事件和心血管事件的风险。此外，外周动脉介入治疗后，实行双重路径抑制可显著降低 PAD 并发症的风险，包括降低急性肢体缺血风险 33%，进一步血运重建风险 12%，血管原因住院风险 28%。
我国 CVD 负担较重，在当前的药物治疗下，仍有大量需求未被满足。此次，五位国外顶尖学者为我们解读了 COMPASS、VOYAGER PAD、VICTORIA、FIDELIO-DKD 等多项高质量研究，给我们展示了 CVD 治疗领域取得了众多进展。这些研究不仅涉及到了 CAD 和 PAD，还拓展了慢性心力衰竭、DKD 等多个领域，打破现有治疗方案局限，为满足临床众多医疗需求，奠定了坚实的证据基础。未来，随着 Vericiguat、Finerenone 等新型药物的研发与探索，相信 CVD 治疗的现状也能够得到进一步改善，惠及全球更多心血管领域的患者。
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