公元前133年，经过数十年的休养生息西汉的国力几乎达到顶点，汉武帝将目光放在了一直侵扰北方边境的匈奴身上。武帝采纳王恢的建议，派遣李广等五位将领率30万大军攻打匈奴。说到李广，不禁令人唏嘘。文帝时期，匈奴大举入侵萧关，李广从击匈奴有功，文帝感叹：“可惜呀，你没遇到时机，若是生在高祖帝期，封个万户侯不在话下！”景帝时期，李广跟随周亚夫平息七王之乱，却因为周亚夫恪守“非刘氏不封侯”难以得封。这一次率军出征，大有希望建功封侯，但匈奴单于察觉到汉朝意图领兵撤退，导致无功而返。公元前129年，李广率军从雁门出击匈奴。但这次朝廷情报有误，匈奴兵势众多，击败了汉军活捉李广，李广趁机才得以逃脱，被贬为了庶人。公元前127年，匈奴入侵上谷、渔阳，武帝派卫青率军收复河套平原，解除了长安的威胁，卫青被封为长平侯。公元前124年，卫青率军赶走匈奴右贤王，被提升为大将军。次年，李广再次被诏为将军，跟随卫青从定襄郡出击匈奴，这一次几乎所有将领都因功封侯，名单之中却没有李广，却有一个名不见经传的青年将军被封为冠军侯，说出了一句传颂千年的话：“匈奴未灭，无以家为！”

公元前121年，武帝令霍去病率军兵出陇西，令李广率军从右北平出发，霍去病攻到祁连山，大破匈奴，李广却因路上遇到敌军交战没有按时合兵贻误战机功过相抵。出使西域开创丝绸之路的张骞也参与了这一次战役，最终被贬为平民。公元前119年，汉武帝打响规模最大的漠北战役。武帝派卫青、霍去病率领近百万大军出击匈奴，卫青命李广领军迂回绕后。这一次，汉军主力大破匈奴，却匈奴七百余里，李广却迷失在道路上，不由得感叹自己的一生，将近60岁，不愿再受刀笔吏的侮辱，拔刀自刎了。

然而自卫青、霍去病相继病逝后，攻打匈奴再也没有取胜。公元前103年，赵破奴率军攻打匈奴，全军覆没。公元前99年，李广利率军攻打匈奴，惨败。公元前97年，李广利领兵攻打匈奴单于，公孙敖领兵攻打左贤王，皆兵败引退。公元前90年，李广利率军深入漠北兵败被俘。此处有一个猜疑，卫青、霍去病病逝会否是汉武帝安排的，毕竟此时卫子夫为皇后，卫青、霍去病皆出自于卫家，而太子刘据为人宽厚，也不像自己杀伐决断，日后或许会再次出现外戚专政，毕竟西汉至武帝方才65年，已有吕后、窦太后两次外戚掌权。

汉武帝在位期间，不仅仅是兵出匈奴，同时也在积极开拓西域。公元前135年，汉武帝拜唐蒙为中郎将，招降南夷夜郎。公元前130年，命司马相如出使西夷，归于蜀郡管辖。公元前111年，汉军攻克南越国都。公元前110年，汉军攻入东越国境。公元前109年，汉武帝派兵灭亡卫氏朝鲜。公元前108年，汉武帝令赵破奴击破姑师。同年，赵破奴攻破楼兰。公元前101年，汉武帝命李广利远征大宛。

武帝晚年时期，也犯了所有皇帝都会犯的错误，追求长生宠信术士，以致出现巫蛊之祸。丞相公孙贺之子公孙敬声因擅动军费被捕下狱，公孙贺将武帝下诏通缉的阳陵大侠朱世安捕获以赎其子。朱世安在狱中上书公孙敬声与阳石公主私通，在驰道上埋藏木人诅咒武帝。武帝大怒，公孙家满门抄斩，相继牵连到的阳石公主、诸邑公主、卫青之子卫伉皆被杀。由于武帝宠信术士，宫中诸多嫔妃宫女与术士相熟，都藏个小木人以躲避灾难。因相互嫉妒争吵时，都轮番告发对方诅咒皇帝，武帝下令全部斩杀。一日武帝做了个梦，醒来感觉身体不舒服，就令江充去查查是不是有人在诅咒自己。江充与太子、卫皇后有隙，就诬陷太子刘据诅咒皇帝。当时武帝不在长安，刘据杀了江充，武帝又派出使者召刘据，使者不敢去，陷害刘据已经造反。武帝令丞相带兵平乱，刘据不敌逃出长安，后自缢而死。卫皇后、刘据三子一女均在此次事件中被牵连遇害。通过这件事更加怀疑卫青、霍去病的死因。

公元前87年3月27日，汉武帝立刘弗陵为太子，秘密处死刘弗陵生母钩弋夫人，以防子幼母壮太后专政。半个月后，武帝病逝。