原标题：血透患者新冠感染风险升高近 2 倍，原因竟是缺了它……
前言
最近，一项涵盖了 14 个国家和地区超过 37 万名新冠肺炎患者的合并症研究数据发表在美国《微生物学》期刊，该研究显示慢性肾脏病（CKD）在统计学上是增加新冠患者死亡风险的最主要合并症 [1] 。
CKD 患者普遍存在免疫问题，部分患者在治疗过程中需要使用免疫抑制剂，导致免疫力进一步下降，尤其尿毒症透析治疗患者，是新冠感染高危人群，也是死亡高风险人群。
新冠疫苗的研发推广已经为大众带来了希望，不过对于 CKD 透析患者这类较为「特殊」的人群，他们或许需要更具针对性的「曙光」。
动物试验：帕立骨化醇可抑制星状细胞衍生的鼠肝和胰腺促炎性和促纤维化变化[5]
血透患者易感新冠，
维生素 D 缺乏是「元凶」之一
维持性血透患者属于新冠病毒高度易感人群，血透中心也是高风险区域。武汉大学人民医院肾内科发布的血透中心疫情报告显示 [2] ，230 例血液透析患者中共有 37 例新冠确诊病例，6 例死亡，原因在于血透患者细胞免疫功能低下，报告显示新冠感染的血透患者外周血免疫细胞及细胞因子明显减少，显著低于非血透新冠患者。
与此同时，血透患者常伴继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT），维持足够维生素 D 受体（VDR）的激活是血透患者的治疗重点之一。 而近期来自 JAMA 的一项纳入 489 例患者的队列研究显示 [3] ，VD 缺乏与 VD 充足状况相比，新冠的阳性监测风险增加了 1.77 倍（ P = 0.02）, 维生素 D 缺乏可能与新冠感染密切相关。
新冠检测前不同 VD 水平的患者数量
炎症、纤维化、RASS、TGF-β，
CKD 患者新冠防治「关键词」
炎症是新冠疫情下，CKD 患者的巨大威胁，VD 在其中扮演着重要的角色。
在 CKD 人群中，活性 VD 的缺乏会导致肾素增加，肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统被激活， 血管紧张素 Ⅱ（Ang Ⅱ）水平增加，从而导致 CKD 进展 [4] 。维生素 D 可调节多种炎症细胞的活化、增殖和分化，促进抗炎因子的表达，起到抗炎作用 [3] 。维生素 D 受体（VDR）激活不足会导致纤维化和炎症 [5] 。
维生素 D 抗炎作用的相关途径
而对于新冠肺炎，首先，VDR 激活不足可通过激发肺星状细胞中的炎症反应来加重呼吸综合征 [5] ；其次，ACE2 是一种抑制 RAAS 激活的酶，是 SARS-CoV-2 这一引起新冠大流行病毒的功能受体，病毒进入人体后，结合消耗 ACE2 蛋白激活 RAAS，Ang Ⅱ 生成增加促使大量免疫细胞和组织液聚集在肺部 [6,7] ；另外，肺纤维化可能主要由 TGF-β 引起，TGF-β 参与了肺内液体稳态的调节 [8] 。
因此， 抑制 RASS 及阻断 TGF-β 可能成为新冠防治的潜在途径。
维生素 D 受体激动剂，
为疫情下的 CKD 患者带来「曙光」
炎症、纤维化、RASS、TGF-β……这些关键词，被一个核心词汇串联到了一起——维生素 D 受体（VDR）。以帕立骨化醇为代表的选择性维生素 D 受体激动剂（VDRA）为防治带来了新的可能。
VD 已被证明可以抑制宿主对包括 SARS-CoV-2 在内的病毒感染的炎症反应 [9] 。FDA 批准的注射用 sVDRA 帕立骨化醇可抑制星状细胞衍生的鼠肝和胰腺促炎性和促纤维化变化，通过抑制 RAAS 系统激活、拮抗 TGF-β 信号通路、减轻脂多糖诱导的急性肺损伤、抗纤维化、抑制细胞因子风暴等功能途径，有效调节免疫系统，抵御新冠肺炎 [5] 。
注射用帕立骨化醇可用于恢复和激活 VDR（如缺乏 VD、卧床、缺乏日照的患者），抑制 RAAS 系统激活，调节免疫系统，降低感染风险 [5] 。 相较于传统活性 VD，新型 VDRA 注射用帕立骨化醇具有组织、基因选择性激活的特点，作为更先进的靶向治疗，能在降低炎症的同时，更大程度上避免胃肠道吸收对钙磷的影响，并减小胃肠道副反应，同时注射相比口服也能很大程度上提高血透患者的依从性 [10] 。
传统活性维生素 D vs 选择维生素 D 受体激动剂
而相较于其他 VDRA，基于多项 RCT 研究的荟萃分析也表明，在降低 PTH 及死亡率方面，帕立骨化醇更优 [5] ，对有 SHPT 治疗需求（高 PTH）的患者，接受帕立骨化醇的治疗获益更大，这更为这一防治途径的可行性打下一针强心剂。
帕立骨化醇与其他 VDRA 的降低 PTH 及死亡率对照研究的荟萃分析 [5]
小结
新冠是我们现今，乃至今后很长一段时间需要密切关注的话题，对于 CKD 特别是血透 SHPT 患者，更需要在有效延缓肾脏病进展的同时对新冠进行防治。 以注射用帕立骨化醇为代表的维生素 D 受体激动剂，可为缺乏 VD、急需 VDR 恢复激活的患者，带来新的治疗选择，让患者有机会走出黑暗，走向光明。也希望未来有更多的研究和临床成果，为疫情下的 CKD 患者带来更加闪亮的光芒。
参考文献
[1]. Ng W H ,Tipih T , Makoah N A , et al. Comorbidities in SARS-CoV-2 Patients: a Systematic Review and Meta-Analysis. mBio, 2021, 12(1).
[2]. Ma Y,et al. 2019 novel coronavirus disease in hemodialysis (HD) patients: Report from one HD center in Wuhan, China. 2020 .
[4]. de Borst MH，et al .J Am Soc Nephrol.2011. 22: 1603–1609
[7]. Intensive Care Medicine volume 46, pages586-590(2020)
[8]. Int J Biol Sci 2020; 16(11):1954-1955
[9]. Mok, C.K.,et al. (2020). Calcitriol, the active form ofvitamin D, is a promising candidate for COVID-19 prophylaxis.
[10]. 刘志红. 中华医学会肾脏病分会.《慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导》.2013
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