原标题：错配基因修复 vs. 微卫星不稳定性，二者结果不一致，为什么？
人类细胞 DNA 在复制过程中可能整合错误的核苷酸，但随即会被选择性地从新生 DNA 链中移除，从而防止子代细胞出现基因突变，这种机理称为错配修复 MMR。
错配修复蛋白家族具有一些基本特征，由两个错配修复功能的复合体构成。MLH1（红）和 PMS2（蓝）是一个复合体；MSH2（红）和 MSH6（蓝）是一个复合体，其中 MLH1 和 MSH2 是两个复合体内的主要功能蛋白。
复合体内主要蛋白的降解往往伴随着各自复合体内其他蛋白的共同丢失。MSH6 与 MSH3 之间的存在功能冗余，有时 MSH6 的功能会被 MSH3 代偿掉。
在变异的类型上，MSH2 多发生剪切突变，导致蛋白水平的丢失。而 MLH1 的启动子容易发生超甲基化，同时伴有点突变的发生。
微卫星（MS）是指 DNA 基因组中 2-6 个核苷酸的简单重复序列，又称短串联重复（short tandem repeat， STR），如（CA）n、（GT）n、（CAG）n 等，尤以（CA）n 重复序列最为常见。
微卫星不稳定 (MSI) 是指与同一个体的正常组织细胞的 DNA 相比，肿瘤细胞的基因组 DNA 中单个、二个、三个或四个核苷酸组成的重复序列的长度发生了改变；同一微卫星位点在不同个体之间以及同一个体的正常组织与某些异常组织之间，重复单位的数目也有所不同，表现为肿瘤组织与其相应非肿瘤组织 DNA 结构性等位基因大小发生变化。
对于 MMR/MSI 状态的检测目前主要有两种检测办法：
用免疫组化的办法对四个常见的错配修复基因 (MLH1，MSH2，MSH6 和 PMS2) 进行检测。
如果任一蛋白丢失 (表达阴性) 即认为是 dMMR(即 MSI-H)，如果四个基因全部阳性表达即认为是 pMMR(即 MSS 或 MSI-L)。在 dMMR 的患者中 MLH1 或 MSH2 的缺失占了近 90%。
通过 PCR 的办法检测基因组上的 5 个微卫星位点（BAT-25，BAT-26，D5S346，D2S123，D17S250）的不稳定性来判断微卫星不稳定性程度。
≥ 2 位点的不稳定为微卫星高度不稳定（MSI-H）；1 个位点不稳定为微卫星低度不稳定（MSI-L）；无位点出现不稳定为微卫星稳定（MSS）。
大量的临床试验证实分子水平的 MSI 检测与蛋白水平 MMR 检测具有高度关联性，其中在结直肠癌两者的一致性约为 92%，在子宫内膜癌两者的一致性是高达 94%。
然而，在实际的临床工作中，大概有 5%-10% 的患者发生 MMR 与 MSI 检测不一致的情况，主要有以下两种类型。
dMMR vs MSS
5%-10% 的 dMMR 患者并未导致 MSI 的出现，就是 dMMR 和 MSS，其发生的原因可能为：
某些 MMR 蛋白的缺失，被功能代偿，如前文所述 MSH6 蛋白被 MSH3 蛋白功能代偿。
MLH1 启动子甲基化导致的肿瘤异质性，从而影响结果判断。
pMMR vs MSI-H
5%-10% 的 MSI 的发生并未伴随 dMMR 的出现，就是 pMMR 和 MSI-H，其发生的原因可能为：
某些 MMR 蛋白发生错义突变，损失了 MMR 功能，但仍存在相应抗原被抗体检测识别。因此，在检测 MMR 的过程中，其并未发生缺失，还是可以被检测出，实际上功能已经丧失，而发生 MSI 的情况。
由四种基因以外的其他基因引起的 MSI，如 POLE/POLD。
因此，当发生上述情况时首先排除实验操作因素和主观判断因素。
对于 MMR/MSI 双平台检测，两者具有互补作用。
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在组织量足够的情况下应使用双平台检测；
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在组织标本有限的情况下可考虑应用 NGS Panel 进行一次性检测；
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当双平台检测结果不一致时，并且排除实验因素的情况下，应用其他平台复检，尤其是 NGS Panel（GCP）可提供更多确诊信息。
在组织量足够的情况下应使用双平台检测；
在组织标本有限的情况下可考虑应用 NGS Panel 进行一次性检测；
当双平台检测结果不一致时，并且排除实验因素的情况下，应用其他平台复检，尤其是 NGS Panel（GCP）可提供更多确诊信息。
题图：站酷海洛
本文首发：肿瘤笔记
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