原标题：金赛增（聚乙二醇重组人生长激素），超 2000 例抗体零检出！
金赛药业推出的聚乙二醇重组人生长激素是生长激素领域的划时代性突破，结束了近 60 年来生长激素需要每天注射的历史，使生长激素从每天注射一次变为每周注射一次。聚乙二醇重组人生长激素（商品名：金赛增）在 2014 年获批上市，为全球矮小儿童带来了新的选择。
聚乙二醇重组人生长激素目前已获批用于治疗生长激素缺乏症 (GHD)。特发性矮小、小于胎龄儿、Turner 综合征等其它适应症也正在进行 II 期临床试验。
01
聚乙二醇重组人生长激素的免疫原性极低
聚乙二醇重组人生长激素治疗 GHD 患者的 IV 期临床试验中，2158 例患者治疗 26 周过程中生长激素抗体检出率为零 [1] ，说明聚乙二醇重组人生长激素免疫原性极低。
02
免疫原性的概念及危害
药物的免疫原性是指药物刺激机体形成特异性抗体或致敏淋巴细胞的性质。药物的免疫原性可能会导致药物疗效降低、不良反应增加甚至诱发严重安全性事件。
所有转基因改造的蛋白质分子都有由于免疫原性引发免疫反应的风险，因此聚乙二醇重组人生长激素的免疫原性也应更加受到关注，聚乙二醇重组人生长激素通过 PEG 化长效技术将免疫原性风险尽可能降到最低。
某治疗 RA 的生物制剂，85 例 RA 患者接受该单抗治疗 4.42 年，28 例患者（32.9%）检出药物抗体，其中 9 例患者发生输液反应，均为抗药物抗体阳性，且这 9 例患者抗体水平显著高于其他抗药物抗体阳性而未发生输液反应的患者，说明药物的免疫原性可能会增加药物不良反应 [7] 。
某生物制剂，上市 10 年后发生 PRAC 爆发，也与其诱导产生抗体有关 [8] 。
03
影响生物制剂免疫原性的药物因素
生物制剂的免疫原性与多种因素相关。相关的药物因素包括剂型、结构等。粉剂药物的免疫原性高于水剂药物，因为粉剂使用冷冻干燥技术制备过程中可能导致蛋白质空间结构改变，使免疫原性增加。
非天然蛋白质免疫原性（如融合蛋白）高于天然蛋白质；修饰物以非天然肽键（如酯键）连接的蛋白质分子免疫原性高于以肽键连接的蛋白质分子；有突变位点的蛋白质分子免疫原性高于无突变的蛋白质 [9、10] 。
04
聚乙二醇重组人生长激素结构天然使其免疫原性极低
聚乙二醇重组人生长激素使用的是金赛药业独创的聚乙二醇（PEG）生长激素偶联技术，是全球第一支 PEG 化长效生长激素，通过对生长激素进行 PEG 化修饰使生长激素长效化。
聚乙二醇重组人生长激素由惰性 PEG 与生长激素以天然肽键直接连接，PEG 分子免疫原性极低，PEG 和生长激素连接的化学键是天然肽键，无免疫原性。而且聚乙二醇重组人生长激素为水剂，使用蛋白质稳定技术制备，未经过粉剂的冷冻干燥过程，空间结构与天然生长激素一致，所以聚乙二醇重组人生长激素的免疫原性极低。
05
其他长效生长激素免疫原性较高的原因
部分正在开展临床试验的长效生长激素使用的长效化技术目前尚不能实现天然结构，可能是导致免疫原性较高的原因，临床试验过程中也均有抗体产生。以下表格为不同生长激素长效化技术及抗体的情况对比。
血浆白蛋白融合技术是脂肪酸通过乙酰化和定点突变的生长激素融合，其脂肪酸臂可与体内的血浆白蛋白形成可逆结合，从而延长半衰期。但是生长激素与血浆白蛋白形成了融合蛋白，融合蛋白为非天然蛋白，导致药物免疫原性增加。这个新形成的蛋白质分子还存在突变位点，也进一步增加其免疫原性 [2] 。
前药技术通过惰性载体与生长激素结合，使生长激素长效化。前药技术的生长激素分子包含有 3 种成分，生长激素分子、保护生长激素的惰性载体、以及暂时结合两者的连接子。它的连接子为非天然肽键，导致其免疫原性增加。同时这种生长激素为粉剂，冷冻干燥过程可能会破坏蛋白质的空间结构，也导致免疫原性增加 [3、4] 。
CTP 蛋白融合技术是通过 CTP 与生长激素结合，CTP 可以延长生长激素半衰期。生长激素与 CTP 结合形成了非天然蛋白质，故免疫原性较高 [5、6] 。
06
写在最后
聚乙二醇重组人生长激素是生长激素的划时代产品，金赛增的上市标志着生长激素进入周注射时代。它不仅是全球第一支 PEG 化长效生长激素，而且结构天然，免疫原性极低。临床上应用聚乙二醇重组人生长激素（商品名：金赛增）治疗，可以更好保证患者的疗效和安全性。
参考文献
[1] 罗小平. 聚乙二醇重组人生长激素注射液治疗儿童 GHD 四期临床研究. 中华医学会第二十四次全国儿科学术大会. 2019
[2]Journal of the Endocrine Society 3(Supplement_1) · April 2019
[3] Chatelain P, Malievskiy O, Beckert M, et al. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2017. 102 1673–1682
[4]RESULTS OF THE PHASE 3 heiGHt TRIAL
[5]Zelinska N, Iotova V, Hart G, et al. J Clin Endocrinol Metab 2017;102(5):1578–1587
[6]Long-Term Safety of a Once-Weekly Somatrogon (hGH-CTP)_ 4-Year Results of a Phase 2 Extension Study in Children with Growth Hormone Deficiency
[7]Rheumatology 2011;50:1445 1452
[9] 王海学等，生物类似药的免疫原性研究与评价技术思考，中国药学杂志 2015.
[10] 张敬如等. 蛋白质药品的真空冷冻干燥技术及研究进展 [J]. 中国药业. 2006 年第 15 卷第 13 期
责任编辑：陈静 李晓洁
责任编辑：