2

NGS检测地位提升，但HER2检测还是应首选IHC/ISH

指南新增，在以上检测（MSI/MMR，HER2和PDL1表达）完成后，在剩余组织标本足够的情况下，可以考虑进行二代测序（NGS）。

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对于胃癌HER2过表达或扩增的评估推荐， 指南指出：

NGS提供同时发现多种基因突变的机会，包括其他类型的基因异常（如扩增、缺失、肿瘤突变负荷、MSI状态等），因此在组织样本有限或患者无法进行取样的情况下，可以考虑直接进行NGS检测。不过，NGS有几项缺陷，因此还是尽可能选择金标准检测方式（IHC/ISH），组织样本条件允许情况下再进行NGS。

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NGS液体活检可用于无法进行组织活检的转移性或晚期胃癌患者。

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徐建明教授认为，随着生物医学检测技术的进步以及对胃癌免疫微环境认识的深入，新版NCCN指南更加注重精准治疗的检测，主要体现在NGS应用于相关靶点的基因检测以及免疫相关的基因检测。 具体来看：

（1）对初次诊断的胃癌，无论分期均推荐做 MSI/MMR的检测。主要是因为现有证据表明，免疫检查点抑制剂治疗MSI-H/dMMR患者的效果明显好于传统的化疗或化疗联合靶向药物，所以，指南这样推荐MSI/MMR的检测，意味着对于MSI-H/dMMR患者，免疫检查点抑制剂不但适用于IV期患者的解救治疗，也适用于早于IV期的术前新辅助治疗。

（2）由于一些靶向罕见基因变异药物的问世，如靶向NTRK的药物，靶向DNA损伤修复基因的PARP抑制剂，以及上述的针对MSI-H/dMMR的免疫检查点抑制剂等，NGS发现相关基因的变异就显得很有意义。

3

术前化疗方案取消所有优选推荐

对于可手术切除的胃癌患者，术前放化疗方案进行了调整。在优选方案（Preferred Regimens）中，取消了所有的既往药物选项，目前无优选方案推荐。

其他推荐方案修改包括：

①氟尿嘧啶和奥沙利铂（从1类推荐改为2B类推荐）；

②氟尿嘧啶和顺铂（从1类推荐改为2B类推荐）；

③新增氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）作为2B类推荐；

④移除氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）和紫杉醇的选项。

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4

晚期胃癌一线治疗根据HER2表达选择方案，PD-1单抗+化疗可作为选择

在不可手术局部晚期、复发或转移性胃癌中，指南上的一线治疗方案根据HER2状态进行药物推荐。

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①基于奥沙利铂的毒性小于顺铂，因此更推荐选择。

②HER2过表达阳性腺癌患者的优选方案包括：

氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）+奥沙利铂+曲妥珠单抗；氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）+顺铂+曲妥珠单抗。

③HER2过表达阴性患者的优选方案包括：

氟嘧啶（氟尿嘧啶或卡培他滨）+奥沙利铂+纳武利尤单抗用于PD-L1 CPS≥5%的患者，属于1类推荐；以及氟嘧啶+奥沙利铂或顺铂。纳武利尤单抗+化疗的推荐是在基于2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的CheckMate-649研究结果。

该III期研究纳入了未接受过治疗的HER2阴性、晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者，评估纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗的疗效与安全性。研究主要终点为与单独化疗相比，纳武尤利单抗联合化疗用于PD-L1表达CPS≥5患者的总生存期（OS），以及基于盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。

结果显示，在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS为14.4个月，显著优于单独化疗组的11.1个月，降低了29%的死亡风险（HR 0.71，P＜0.0001）；纳武利尤单抗联合化疗组12个月生存率为57%，单独化疗组为46%。在PFS方面，PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武尤利单抗+化疗的中位PFS显著高于化疗（7.7 vs 6.0个月），降低32%疾病进展或死亡风险（HR 0.68，P＜0.0001）。

CheckMate-649研究的OS曲线图

④其他推荐方案包括：

氟尿嘧啶和伊立替康；紫杉醇±顺铂或卡铂；多西他赛±顺铂；氟嘧啶；多西他赛+顺铂或奥沙利铂+氟嘧啶；多西他赛+卡铂+氟尿嘧啶。

对于HER2阳性腺癌患者应在化疗基础上加用曲妥珠单抗。

徐建明教授指出，“免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗HER2阴性晚期胃癌已经获得国内外同行的认可。证据主要来自指南引用的CheckMate-649研究，针对的是PD-L1 CPS≥5的患者，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS显著优于单独化疗组。最近，亚洲的ATTRACTION-4研究更是证明即使不考虑PD-L1表达，纳武利尤单抗联合化疗的中位PFS也显著优于单独化疗。针对HER2阳性胃癌，虽然目前指南仍推荐化疗联合曲妥珠单抗，从现有的II期研究来看，未来的治疗很可能也是免疫检查点抑制剂联合化疗和曲妥珠单抗的方案。当然，针对PD-L1阳性患者的后线治疗，单药免疫检查点抑制剂已经是证明优于化疗的方案。我们期待在不远的将来，免疫检查点抑制剂联合化疗在进展期胃癌的新辅助治疗和辅助治疗中也会取得不错的结果。”

5

二线及以上治疗：TMB高表达可选择PD-1单抗治疗

①胃癌二线及以上治疗的优选方案包括雷莫芦单抗+紫杉醇、多西他赛、紫杉醇、伊立替康、氟尿嘧啶+伊立替康、TAS-102（三线及以上）和帕博利珠单抗（三线及以上）。

其中，帕博利珠单抗适用于PD-L1表达CPS≥1的胃癌患者，新版指南删除了“腺癌”的限定条件。

②后线其他推荐方案中的调整包括：

新增了伊立替康+雷莫芦单抗；氟尿嘧啶+伊立替康+雷莫芦单抗的方案从2B类推荐提升至1类推荐，从“在特定情况下使用”移至“其他推荐方案”。删除了恩曲替尼或拉罗替尼的推荐。

③特定情况下使用的方案挑战包括：

新增恩曲替尼或拉罗替尼用于NTRK基因融合阳性的患者；新增帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR患者（该方案既往被列在优选推荐中）；新增帕博利珠单抗单药用于肿瘤突变负荷（TMB）高表达（≥10muts/mb）的患者。

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值得关注的是，本次指南首次新增了PD-1单抗单药用于TMB≥10muts/mb的患者，扩大了后线免疫治疗的受益人群，同时也强调TMB检测在后线治疗方案制定的重要指导意义。这项方案推荐是基于2020年10月KEYNOTE-158 II期研究在《柳叶刀-肿瘤学》杂志上发布的TMB数据分析。该研究纳入了1073例经治晚期实体瘤患者使用帕博利珠单抗治疗，其中76%患者可评估TMB状态。这些患者中，13%（102例）为组织TMB高表达（≥10muts/mb），客观缓解率（ORR）为29%，优于非TMB高表达组的6%。

徐建明教授表示，“关于新版指南推荐帕博利珠单抗用于TMB高表达（≥10muts/mb）的患者。我个人认为由于这个结论是基于KEYNOTE-158研究的结果，而此研究纳入的瘤种很多，结果的优势仅体现在其他几个瘤种的客观有效率上，是否在胃癌上能重复其他几个瘤种的结果？目前仅仅是理论上推导免疫检查点抑制剂用于高TMB的胃癌患者可能有效，另外，客观有效率的提高是否能转换成生存的获益，还需要进一步研究确定。至于胃癌TMB的检测时机，主要还是要先确定其预测免疫检查点治疗的疗效和患者预后的价值之后才能做推荐。”

专家简介

徐建明教授

• 解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科主任，教授，博士生导师
• 中国抗癌协会大数据与真实世界专业委员会副主任委员
• 中国研究型医院肿瘤学专业委员会副主任委员
• 中国临床肿瘤学会胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会主任委员

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：愈顺

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