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因此，今年 1 月召开的美国临床肿瘤学会消化道肿瘤 (ASCO-GI）大会所公布的 KEYNOTE-590 患者报道的健康相关的生活质量结果（Patient Reported Health-related Quality of Life Outcome）尤其具有重要意义。

结果显示，在化疗基础上增加免疫治疗并没有降低患者的健康相关的生活质量。

近日，平台采访了中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科骆卉妍教授，就食管癌免疫治疗是否能让患者活得更好，以及 如何让更多食管癌患者活得更久，活得更好等话题进行了沟通和交流。本平台节选以下采访内容以飨读者。

记者：食管癌免疫治疗为什么要关注健康相关的患者生活质量呢？

骆卉妍教授：由于食管癌病人主要的病变在食管，当食管出现肿块、溃疡则会严重的影响患者的进食，因此大部分食管癌患者实际上都处于营养不良的状态。营养不良是一个需要重视的问题，不仅会影响到病人的生活质量，也会影响到药物的耐受性，甚至治疗的疗效。今年发布的相关研究结果显示，若给与食管癌患者正规的营养和心理支持治疗，在常规化疗治疗的基础上是能够进一步为患者带来 OS 获益。

所以，若食管癌患者能够拥有较高的生活质量，能在治疗过程中确保营养摄入的同时，保障生活质量不受治疗的不良反应影响，就有可能进一步改善他们的生存获益。

记者：KEYNOTE-590 在 2021 ASCO-GI 公布的结果是否将进一步牢固帕博利珠单抗药联合化疗方案成为局部晚期和转移性食管癌一线治疗的标准？

骆卉妍教授：我认为答案是肯定的。评估一个治疗方案时，除了疗效之外，安全性和生活质量也是一个非常重要的考量因素。

尤其是以姑息治疗为主的晚期病人，延长生存期的同时，维持生活质量也非常重要。

对于晚期食管癌的一线治疗，单纯化疗的有效率较低。KEYNOTE-590 研究结果已经毫无异议地显示出帕博利珠单抗药联合化疗的一线治疗方案，其各项指标都优于传统的含铂化疗方案。但是这对于食管癌治疗来说，仅看这些指标还是不够的。

对于食管癌治疗，因为不良反应带来的生活质量的影响也应该成为考量新治疗标准的重要因素。

KEYNOTE-590 日前公布的关于生活质量的数据显示，帕博利珠单抗药联合化疗并没有对患者造成更多的生活质量方面的影响，基本跟化疗治疗维持相近的生活质量，表明帕博利珠单抗药联合化疗一线治疗方案的安全性和病人的耐受性是非常好；病人对于帕博利珠单抗药治疗能够长期耐受，其生存获益自然也能得到最大程度的提升。这就是不但要能活得久，而且要能活得好；而活得好可以让患者活得更久。

记者：从 KEYNOTE-181 到 KEYNOTE-590，免疫治疗从二线到一线治疗，让食管癌患者能更早用上免疫治疗。但 KEYNOTE-181 是针对 PD-L1 表达阳性人群，而 KEYNOTE-590 研究是针对所有人群，无论 PD-L1 表达情况。在食管癌的免疫治疗临床实践中，是精选人群还是让更多患者获益？

骆卉妍教授：现在临床上更多追求的是精准治疗，而精准治疗需要找到有效的生物标志物来发现哪些人群能够更能获益，哪些人群不能获益。免疫治疗将更有针对性，让真正获益的人群接受治疗，这样也能避免不能获益的人群过度治疗。

目前来看，PD-L1 表达作为生物标志物在食管癌免疫治疗中还存有争议。在 KEYNOTE-181 研究中，CPS ≥ 10 的食管鳞癌人群生存获益更显著，但是在 KEYNOTE-590 研究中，无论 PD-L1 表达阳性还是阴性的食管癌患者都能得到 OS 改善。所以，PD-L1 可能还不是一个最佳的生物标志物，用于筛选免疫优势人群。

由此可见，如果病人的 PD-L1 表达达到 80% 或 90%，给与帕博利珠单抗药治疗的有效率会更高；但如果 PD-L1 表达为阴性的话，依然可以考虑使用。当然，在有条件的前提下，建议尽可能测 PD-L1 的表达，如果没有条件，也会考虑给病人使用。

记者：在此次 ASCO GI 大会上，帕博利珠单抗药联合靶向以及化疗方案一线治疗 HER2 阳性以及 HER2 阴性晚期胃癌及食管腺癌的两个Ⅱ期临床研究都显示了较高的客观缓解率。您认为这对于未来消化道肿瘤的免疫治疗未来探索方向有怎样的启示？

骆卉妍教授：目前晚期胃癌的靶向治疗是根据 HER2 的表达来进行区分，而今年 ASCO GI 的两个研究更进一步的证实靶向加免疫，再联合化疗的治疗模式，对于 HER 阳性病人的生存获益。

对于晚期胃癌的一线治疗，HER2 不管是现在还是未来，都是非常重要的 biomarker。它能够指导靶向治疗的使用，并且预示着未来能指导免疫治疗的应用，来更精准的区分获益的人群。

在 biomarker 方面，胃癌的研究中 PD-L1 的相关数据积累的比较多，但目前看来 HER2 也是一个值得深入研究的指标。值得注意的是帕博利珠单抗药此前已获得了 FDA 批准治疗 MSI-H/dMMR 全瘤种的适应症，以及 TMB-H 的全瘤种的适应症。关于如何筛选人群未来可能还是要综合考量，包括 MSI-H、TMB、PD-L1、HER2、EB 病毒等。对于都是阴性的病人是否完全不建议用免疫治疗，现在的证据还不是非常充分，还需要进一步的去探索研究。

记者：「生命之钥」患者慈善项目设计了「2+2」的起始治疗模式，即自费支付两个疗程的帕博利珠单抗药后再给与两个疗程的赠药。这样的起始治疗援助方案对于治疗有何益处？

骆卉妍教授：接受免疫治疗后若出现肿瘤的完全缓解（CR）或者部分缓解（PR），则继续治疗获得长期生存的概率比没有获得 CR 或 PR 的病人会更高一些。

PD-1 治疗不同的瘤种所显示客观缓解的时间可能不尽相同。而且，如果是单用免疫，显示疗效的时间点可能会出现得稍微慢一点，而免疫联合化疗方案会稍微快一些。帕博利珠单抗药的相关研究数据显示，多数是在治疗后的 6 周-12 周以后逐渐会显示治疗疗效。

「2+2」的帕博利珠单抗药赠药方案需 7 万元左右的治疗费用，这可以让更多的食管癌患者完成起始 12 周的治疗，而在第 12 周时，免疫治疗是否对于患者有效已基本明朗。

记者：了解免疫治疗是否有效，对于患者来说是有利还是有弊？

骆卉妍教授：更高的肿瘤缓解有效率（ORR）跟长期生存是有关系的，出现较好疗效的病人肯定对自己的治疗会更有信心，更能坚持长期用药，也更能够配合医生给与的治疗，因此更有可能达到更好的治疗效果。不管是对于病人心理还是生理，了解免疫治疗的 ORR 或 DCR 的结果，都是有很好帮助的。

记者：有些患者在 4 个疗程之后没有出现 CR 或者 PR，对于这部分患者是否应该继续帕博利珠单抗药治疗？

骆卉妍教授：对于肿瘤得到稳定控制（SD）的病人，不会考虑停药或换药，因为患者同样能够从中获益。也看到过 SD 的病人继续使用帕博利珠单抗药一段时间以后会出现一个 PR；甚至 SD 患者获得长期生存。

所以对于 SD 的病人还是建议继续使用，没有必要过早的更换方案。

记者：在 4 个疗程的帕博利珠单抗药以后对于那些出现影像学肿瘤缩小的患者， 后续的「2+N」援助方案是否可以降低患者生活负担，让更多患者更有可能活过五年？

骆卉妍教授：援助方案目前升级后的涉及，对于患者更好的获益和经济负担降低是肯定的。当然，目前对于帕博利珠单抗药到底用多长时间还不是一个非常确定的问题。大部分的临床研究都考虑以两年为期，两年以后是否继续用帕博利珠单抗药，用了之后是否仍有生存获益，现在还无法回答。总体来说，足疗程足剂量的用药肯定会让更多的患者能够有更长的生存的获益。

记者：如果出现 PD 是否会考虑改换治疗方案呢？

骆卉妍教授：是否更换治疗方案，还是要具体分析是什么样情况的 PD。例如，使用 PD-1 单药后在早期出现 PD，有可能会是假性进展的情况。我们在临床试验中也观察到有一些病人初次进展以后，继续用药又出现肿瘤的明显缩小。

另外，如果肿瘤缓慢的进展，或者整个患者的身体状况较好，大部分的病灶得到控制，只是有个别新的病灶出现，或者仅是个别的病灶增大，这种病人还是可以考虑继续使用。

专家介绍 骆卉妍

中山大学肿瘤防治中心 内科

副主任医师，硕士生导师

中国抗癌协会胃癌专业委员会青委会

副主任委员

广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会

常委兼秘书

广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会

副主任委员

主要从事消化道肿瘤的化学治疗和靶向治疗，以及肿瘤耐药和克服耐药的转化性研究、液体活检在消化系统中的应用等研究。

在国内外期刊发表文章70余篇，并以第一/共一作者在《Nature materials》、《Annual of oncology 》、《PNAS》、《Clin Cancer Res》等重要杂志上发表SCI论文，其中两篇被美国NCCN指南收录，申请专利5项，授权一项。

头图来源：站酷海洛

文章审核：陈静 支锦程

参考文献：

[1]KEYNOTE-590 Study Design（NCT03189719）and Primary Study Results