原标题：膜性肾病的治疗变迁（始） | 以史为鉴
写在前面
原发性膜性肾病（MN）是成人肾病综合征（NS）的常见病因。部分患者能自发缓解，部分患者持续蛋白尿导致肾功能进展。有关原发性 MN 的治疗方法从经典的 Ponticelli 方案，到钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯（MMF），再到最近大热的靶向于 B 淋巴细胞的生物制剂，不断进展。
本文由来自意大利米兰的 Claudio Ponticelli等人在 2020 年 1 月的 NDT 杂志上发表，全文综述了膜性肾病治疗进展，我们一起来学习一下。
膜性肾病的标准治疗
糖皮质激素和细胞毒药物是原发性 MN 患者的一线治疗方案。
早在 1970 年代，一项小型 RCT 就在 22 名患者中评价了环磷酰胺（CYC）的作用。经过 1 年随访后，CYC 组与对症治疗组间无显著性差异。但是 CYC 组蛋白尿降低的程度是对症治疗组的 2 倍。一项法国研究，给 41 名不同类型肾小球肾炎的患者苯丁酸氮芥治疗至少 1 年，其中 16 名是 MN 患者，9 人进入完全缓解（CR）。但是，41 名患者中有 3 人发生了癌症。
三项随机对照临床试验（RCTs）比较了强的松治疗和对症治疗的效果。单独使用强的松没有显示出明显的益处。但是，其中两项研究中，足量的强的松（125 mg 隔天）仅仅使用了 2 个月，时间太短。而在第三项试验中，强的松虽然使用了 6 个月，但是剂量偏小（45 mg/m2隔天）。
意大利一项多中心研究使用了另一种治疗方法-Ponticelli 方案：即开始予以 1 g 甲强龙（MP）静脉（IV）冲击治疗连续 3 天，接着口服强的松龙 0.5 mg/kg 一个月。然后停用激素，予以每天口服苯丁酸氮芥（0.2 mg/kg/d）一个月。这个方案重复 3 次，因此累积治疗持续 6 个月。
这个方案的理论基础是认为治疗时间太短被证明是无效的，但是给予大剂量强的松或细胞毒性药物 6 个月又会将患者暴露于严重不良反应的风险之中。将两种治疗指数低、副作用类型不同的药物交替使用，可以使两种药物的累积使用期仅为 3 个月。另外，每种药物给药 1 个月，允许 1 个月的洗脱期。
静脉注射 MP 和中等剂量的强的松优于大剂量强的松的原因如下：
（1）在微小病变的患者中，基于静脉注射 MP 和 0.5 mg/kg 强的松的方案与 1 mg/kg/d 强的松方案同样有效，但是耐受性更好。
（2）有微弱的证据表明 MP 可以抑制补体的替代途径并放大补体系统的途径。
（3）MP 可以迅速完全地饱和糖皮质激素胞浆受体，静脉 MP 能稳定细胞膜，它也可能激活糖皮质激素的非基因效应。
在第 1 项 RCT 中，67 名原发性 MN 和 NS 患者被分至周期性治疗组（通常指 Ponticelli 方案）和对症治疗组。血肌酐 Scr >1.7 mg/dl 的患者被排除在外。32 名患者被分至周期治疗组，26 名患者获得缓解，6 名患者蛋白尿复发。在经过平均随访 30 个月后，周期治疗组 32 名患者中分别有 12 名（37.5%）和 11 名（34%）患者获得完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。而对照组 30 名患者中仅有 9 名（30%）患者获得 CR 或 PR。治疗组肾功能无明显变化，但对照组血浆肌酐的倒数水平明显降低。所有患者都完成了治疗。一名患者变胖，另一名患者血清转氨酶水平升高，但是在治疗结束后自发好转。
在这项试验发表后，又纳入了另一些患者。试验纳入标准相同，患者中位随访时间 5 年。这项 RCT 证实周期性治疗可以带来 NS 持续缓解，并且有助于保护肾功能。
在另一项 RCT 中，将周期性治疗与给予相同时间和累积剂量的单用糖皮质激素方案进行比较。入组标准和排除标准与之前的试验相同。在平均随访 54 个月后，46 名周期治疗组患者中有 28 名（60%）获得 CR 或 PR，6 名（21%）治疗有效的患者出现复发。46 名单用糖皮质激素的患者中有 10 名（21%）获得 CR，8 名（17%）获得 PR。2 名患者死于癌症，两组各有一名。共有 5 名患者因为副反应未能完成治疗（4 名在治疗组，1 名在单用激素组）。其它可逆性副作用发生在 9 名周期性治疗组的患者和 8 名糖皮质激素组的患者中。两组各有一名患者发生糖尿病，用口服降糖药治疗控制。
Schieppati 等人对 MN 患者的治疗指征提出了质疑，他们回顾了意大利 Bergamo 的经验，并报告了 100 例从未接受过糖皮质激素或细胞毒药物治疗的 MN 患者的结果。起病时，平均 Scr 水平是（1.1±0.5）mg/dl。63 名患者表现为 NS。有 37 名患者随访了至少 5 年，24 名（65%）患者获得蛋白尿的 CR 或 PR，6 名（16%）患者进展至 ESRD。维持足够肾功能的估计概率从 5 年时的 88% 下降到 8 年时的 73%。作者的结论是「不支持在 MN 患者中使用糖皮质激素和免疫抑制药物」。
与此同时，纳入最初两项 RCT 中的患者达到了 10 年的随访期。给予 MP 和苯丁酸氮芥的患者（92%）在 10 年后仍存活并维持肾功能的概率明显高于对照组（60%）。接受治疗的患者 CR 或 PR 的概率为 83%，对照组为 30%，差异显著。这些结果优于 Schieppati 等人报道的结果。
有两项试验比较了 CYC 是否较苯丁酸氮芥具有更好的疗效。在其中一项公开标签多中心的 RCT 中，87 名患者接受了 6 个月的治疗，隔天交替使用糖皮质激素和苯丁酸氮芥（0.2 mg/ kg/24 h）或 CYC（2 mg/kg/24 h）。在中位随访 36 个月后，被分至苯丁酸氮芥组的 44 名患者中有 12 名（27%）获得 CR，有 24 名（55%）获得 PR。在中位随访 42 个月后，被分至 CTX 组的 43 名患者中有 16 名（37%）获得 CR，有 24 名（56%）获得 PR。
在对治疗有反应的患者中，苯丁酸氮芥组和 CTX 组分别有 11 名（30%）和 10 名（25%）患者复发。苯丁酸氮芥组和 CTX 组分别有 6 名和 2 名患者因为不良反应而未能完成试验。苯丁酸氮芥组有 4 名患者发生带状疱疹，而 CTX 组无此现象。苯丁酸氮芥组有 1 名患者在治疗 4 年后发生喉癌，CTX 组有 1 名患者在治疗 5 年后发生前列腺癌。该试验结论认为：两种治疗方案的有效性相似，但是 CYC 的耐受性更好。
几年后，一项印度的 RCT 报道了 93 名 MN 患者 10 年的随访结果。这些患者被随机分配至糖皮质激素和 CYC 交替治疗 6 个月组和对症治疗组。不透析的生存率分别是 89% 和 65%。在最后一次随访时，治疗组 62% 的患者达到 CR 或 PR，而对照组仅有 35% 的患者达到 CR 或 PR。对照组有 15 例患者发生感染，治疗组未报道严重的不良反应，但是也有 7 例患者发生感染。1 名患者在治疗完成一年后死于心脏猝死。治疗组患者的平均血压水平、血清胆固醇水平和生活质量指数都显著优于对照组。
使用烷化剂最主要是对罹患恶性肿瘤的风险的担心。癌症常常与 MN 相关。一项系统综述和荟萃分析报道：在白人 MN 患者中估测的癌症患病率约为 10%。相似地，通过正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET-CT）筛查出约 10% 的中国 MN 患者有早期隐匿性恶性肿瘤。
回顾我们自己开展的关于苯丁酸氮芥的 RCT 研究，恶性肿瘤的患病率约为 4.5/1000 人/年，与美国普通白人的恶性肿瘤患病率 4.3/1000 人/年相似。在一项 293 名接受 CYC 治疗的多血管炎患者中，发现较高的恶性肿瘤的发生率、然而，在平均随访 9.7 年后，接受累积剂量 <360 mg/kg 的患者中没有人发生癌症。
长期口服（6 ~ 12 个月）或间歇静脉注射基于 CYC 的方案也被证明对 MN 患者有益。但其疗效和安全性还没有在验证效力良好的前瞻性 RCT 中得到充分评估。
参考文献：
The evolution of the therapeutic approach to membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant (2020) 1–6
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