原标题：奥希替尼双倍剂量治疗脑转移或脑膜转移显示出很好的疗效和安全性
研究简介
在接受 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，40%的患者会出现中枢神经系统（CNS）疾病进展，表现为脑转移（BM）或软脑膜转移（LM） [1]。奥希替尼（80mg）：第三代、不可逆、口服 EGFR-TKI，已经展现出很好的对活动性 CNS 转移的疗效，然而，160mg 奥希替尼在 BM、LM 中的疗效和安全性尚不清楚。
研究设计
一项前瞻性、单臂、两队列（BM队列，n = 40；LM队列，n = 40）II 期研究，评估 160 mg 奥希替尼对既往接受 EGFR-TKI 治疗进展的 T790M 阳性伴 BM 或 LM 非小细胞肺癌患者的疗效。患者接受奥希替尼 160mg/天治疗，28 天为一个疗程，持续予以治疗直至发生客观或临床疾病进展、出现不可接受的不良事件为止。
主要终点是 BM 队列的总体缓解率（ORR）和 LM 队列的总生存期（OS）。次要终点是 BM 队列中的疾病控制率（DCR）、CNS 进展时间、无进展生存期（PFS）和 OS 以及不良事件。
BM 队列中位随访时间 10.1 个月时，颅内 ORR 为 55.0％，DCR 为 77.5％；LM队列中位随访时间 9.6 个月时，颅内 DCR 为 92.5％，完全缓解（CR）率为 12.5％ [2]
BM 队列中，mPFS 为 7.6 个月（95％CI 5.0-16.6），mOS 为 16.9 个月（95％CI 7.9-未达到） [2]
LM 队列中，mPFS 为 8.0 个月（95％CI 7.2–未达到），mOS 为 13.3 个月（95％CI 9.1–未达到） [2]
无论既往是否接受过 T790M 靶向药物（包括 80 mg 奥希替尼或其他第三代 EGFR-TKI）治疗，BM 队列（n=18, P=0.39）和 LM 队列（n=17,P=0.85）患者的 PFS 均无显著差异
BM 队列中，既往接受放射治疗（RT）患者的 mPFS 显著优于未接受过 RT 患者（13.8个月 (95% CI 7.3–未达到) vs 5.4 个月(95% CI 2.7–16.3)，p＝0.04）；但 LM 队中未见显著差异（p＝0.56）
多数不良事件仅限于 1-2 级，患者可以耐受，常见不良事件有食欲下降、腹泻、甲沟炎。最常见≥3 级不良事件是体重减轻（BM：3％，LM：8％）
讨论
此次研究中两个队列均达到预设的主要研究终点（BM 队列中 ORR 为55.0％，高于H1的 30.0％；LM 队列中 mOS 为 13.3 个月，长于 H1 的 5.0 个月）
由于血脑屏障阻止药物从血液进入大脑，中枢神经系统可以免受大多数药物的作用。既往已有不同的系统疗法，包括应用大剂量或脉冲剂量 EGFR-TKIs 被用于研究中枢神经系统病变的管理，但由于这些疗法无法让患者耐受，所以未能显示出足够的临床获益 [3-4]。AURA 研究显示：奥希替尼在 CNS 缓解率方面有明显改善 [5]，奥希替尼突出的 CNS 疗效被认为是由于其血脑屏障穿透率高于其他 EGFR-TKIs [6]，此次研究也证实了类似的结果：在 BM 和 LM 队列中均观察到了奥希替尼的 CNS 疗效。总之，对于既往接受 EGFR-TKIs 治疗的BM或 LM 患者，160mg 奥希替尼是一种安全有效的选择。
软脑膜转移（LM）特征是肿瘤细胞扩散到脑脊液（CSF）、软脑膜和蛛网膜下腔。因此，可以假定LM的临床反应对药物的 CSF 浓度更为敏感。此次研究结果提供了更有利的证据去支持双倍剂量的奥希替尼在 LM 中的疗效，并且研究结果与既往 BLOOM 研究相一致 [7]。在此次研究中，LM 队列的 mPFS 为 8.0 个月，OS 为 13.3 个月，鉴于 LM 患者预后不佳，此次结果已足够突出。此外，考虑到 42.5％的 LM 队列患者已经接受过 EGFR-T790M 靶向药物的治疗，因此可以认为无论患者既往治疗史如何，高剂量奥希替尼均可以在患者缓解和生存方面带来更多获益。此外，既往服用 EGFR-T790M 靶向药物治疗的患者与未治疗患者之间的 PFS 无显著差异。在接受 80mg 奥希替尼治疗期间发生 LM 的 8 名患者中，6 名患者在接受 160mg 奥希替尼后病情最终得以控制。然而，AURA 研究中关于LM患者的临床前药代动力学、药效学模型、回顾性分析表明，奥希替尼 80mg 预计可以使超过50%的患者有充分的药物暴露，达到无软脑膜病灶的状态，最大程度的抑制肿瘤生长 [8]。因此，进一步研究 80mg 奥希替尼在 LM 患者中的研究已被批准且将要计划实施。
研究结论
既往接受EGFR–TKIs治疗后发生CNS转移的EGFRT790M突变阳性晚期NSCLC患者，160mg奥希替尼具有良好的ORR和生存获益，且患者对药物安全且可耐受。
审稿专家
徐小方 教授
浙江省肿瘤医院
胸部肿瘤外科 主治医师
浙江大学医学院胸外科硕士
临床擅长：常见胸部恶性肿瘤(食管癌，肺癌，纵隔肿瘤)的诊治，初发与复发的综合治疗规划，常见胸部恶性肿瘤的手术。
近年来关注胸部恶性肿瘤患者的身心健康及胸部恶性肿瘤的预防，致力于提高患者的生活质量。
科研工作：参与国家自然科学基金及多项浙江省自然科学基金项目。并在中外核心期刊上发表数篇论文。
张星南 教授
河南省人民医院
肿瘤内科，主治医师
医学硕士，毕业于中南大学湘雅医学院。
现为河南省抗癌协会化疗专业委员会委员、肿瘤精准诊断与治疗专业委员会委员。
从事肿瘤专业临床一线工作，对消化肿瘤、呼吸肿瘤、乳腺肿瘤等的诊断与全程综合治疗有丰富的临床经验。
参考文献（上下滑动查看）
1.Wu YL, Zhao Q, Deng L et al. Leptomeningeal metastasis after effective firstgeneration EGFR TKI treatment of advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2019; 127: 1-5.
2.S. Park, M.-H. Lee, M. Seong, et al. A phase II, multicenter, two cohort study of 160 mg osimertinib in EGFR T790M-positive non-small-cell lung cancer patients with brain metastases or leptomeningeal disease who progressed on prior EGFR TKI therapy. Ann Oncol. 2020,5;S0923-7534(20)39927-0.
4.Togashi Y, Masago K, Masuda S et al. Cerebrospinal fluid concentration of gefitinib and erlotinib in patients with non-small cell lung cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2012; 70(3): 399-405.
5.Goss G,Tsai CM,Shepherd FA,et al. Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2016; 17(12): 1643-1652.
8.Ahn MJ, Chiu CH, Cheng Y et al. Osimertinib for Patients With Leptomeningeal Metastases Associated With EGFR T790M-Positive Advanced NSCLC: The AURA Leptomeningeal Metastases Analysis. J Thorac Oncol 2019.
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内容审核 | Eva
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