原创 乙肝在研3种新药进度,从作用机制,直到未来靶点细节分析

原标题:乙肝在研3种新药进度,从作用机制,直到未来靶点细节分析

在研新药,即还未上市正在进行临床前研究或I、II期临床试验的药物。Bulevirtide,虽然目前已在欧洲三个国家获批上市用于治疗慢性丁肝病毒感染者,但其在HBV单独治疗的临床研究还正在进行中。

乙肝在研3种新药进度,从作用机制,直到未来靶点细节分析

在Bulevirtide的研究数据表明,Bulevirtide可能有助于预防HBV传播,比如在HBV或HDV暴露情况下,用来预防HBV母婴传播和HBV感染者,以及在HBV/HDV合并感染者。目前,Bulevirtide的IIb期/III期研究正在等待当中,但全球有科学家认为,Bulevirtide可能增加功能性治愈HBV的可能性。其他的化合物,比如GS-9620。

GS-9620属于一种toll样受体7口服激动剂,具有较高的耐受性和安全性,但在抗病毒治疗受到抑制的慢性HBV患者进行的临床试验中,结果表明GS-9620对受试者的乙肝表面抗原没有明显下降作用。人们也比较关注治疗性疫苗ABX203/NASVAC的科研进展,NASVAC是一种结合HBV表面抗原、核心抗原的新剂型 ,前期该治疗性疫苗在初治HBV患者时,其疗效优于pegIFN alpha。

然而,在后来的一项III期临床试验中证明,ABX203/NASVAC在停止NAs治疗后,不能防止乙肝病毒复发。所以,这也是为何ABX203/NASVAC在III期临床试验时,不断地进行改良的主要原因。目前,正在进行的除NAs之外的靶点中,针对cccDNA分子(即核衣壳组装、rcDNA生成和转化为cccDNA抑制剂、cccDNA维持抑制剂和改变cccDNA化学结构分子),还有一些免疫治疗策略,目前这些方向都在进行研究中。


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乙肝病毒(HBV)慢性感染是肝硬化、肝细胞癌的主要原因之一。乙肝药物开发至今,科学家发现,乙肝病毒持续存在的部分原因是,高度稳定的HBV微染色体或乙肝病毒复制模板共价闭合环状DNA(cccDNA),驻留在细胞核内。因为乙肝病毒复制,需要宿主转录因子的帮助才能够完成复制,全球科学家已将目光投向:宿主蛋白-HBV基因组的相互作用,这个科研方向可能在不久将来,揭示出针对cccDNA的新药靶点。

目前,科学家对这些复合体结构的细节,还没有充分了解清楚。所以,在未来关于宿主转录因子和乙肝病毒cccDNA之间的相互作用,也将是成为科研课题。共价闭合环状DNA(cccDNA)驻留在被感染的肝细胞核内,作为所有的HBV-RNA生成模板。目前,科学研究已经证明,乙肝病毒基因组可以整合并存在宿主基因组之中。

目前针对乙肝治疗方法,包括核苷或核苷酸类似物(NAs),可以有效靶向乙肝病毒的逆转录酶活性,减少乙肝病毒复制,但不能直接靶向cccDNA(被科学界证明:有效但无法抑制病毒复制模板cccDNA)。NAs一旦停药,往往会导致乙肝病毒血症复发。因此,目前科学界对乙肝的共识是,根除HBV cccDNA对于最终实现HBV感染的病毒学治疗至关重要。

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