原标题：乙肝在研新药应用RNAi，靶向cccDNA，使抑制成为可能
RNAi应用广泛，其中不乏针对乙肝病毒（HBV）新药开发的抗病毒药物。可以说，目前RNAi干扰技术已经发展比较成熟，那么怎样来理解当前全球药企积极使用RNAi这项技术开发全球乙肝在研新药呢？小番健康向您细细道来。
乙肝在研新药应用RNAi，靶向cccDNA，使抑制成为可能
RNAi，实际上指的是基因沉默，最初这种现象是在植物和秀丽隐杆线虫（一种无毒无害、可独立生存线虫）中被发现的，但后来被证实发生在包括人类在内的高等生物中。基因沉默机制，指的是可以通过mRNA降解或者抑制来实现，也可以通过小干扰RNA（siRNA）、短发夹RNA（shRNA）和微RNA（miRNA）来实现。
RNAi有一些自身特点，就是它的可逆功能，因为RNA对降解的敏感性，它只提供短暂的治疗效果，支持对一些急性疾病而非慢性疾病的治疗。然而，RNA的稳定性、对降解敏感性和高效传递复杂性等问题，都在早期阻碍着药企和其他研究机构，对RNAi这项技术的开发热情！到目前为止，科学家已经证实病毒载体是有效的运载工具，特别是自我复制的RNA病毒载体，可以通过高水平的细胞质RNA扩增，来提供额外的功效。
RNAi在抗病毒药物开发方向应用
目前，全球关于RNAi抗病毒的应用，主要是基于miRNA的轮状病毒复制抑制、抑制HBV复制以及基于慢病毒的shRNA靶向HCV复制。所以，这项技术涉及到生物信息学科，使用RNAi作为靶点选择工具、载体工程来提供更有效、更安全的病毒载体，以及高安全标准和治疗效果的与递送相关问题。目前，生物信息学在基于RNAi的抗病毒药物研发中，起到重要作用，其中包括：
通过靶向HIV反式激活反应区和实验测试的siRNA/shRNA序列来说明，还针对HIV、HCV、流感病毒以及SARS-CoV保守区的siRNA都已经被设计出来。虽然，生物信息学能够在体外和体内研究前，为siRNA的有效性预测和电子测试提供一个较好方法，但由于HCV基因组从一级序列到三级结构特性，RNA结构可能会对基于RNA的HCV治疗施加限制。
RNAi在乙肝在研新药领域研究
以2020年10月20日研究人员Kenneth Lundstrom发表在科学杂志《Viruses》的一份研究为例，就对RNAi应用在HBV新药研发作出详细介绍。研究人员认为，目前通过RNAi以解决HBV复制的思路主要包括RNAi途径、RNAi激活剂、siRNA设计或合成以及化学修饰（观点来自：Viruses），这些或许可以提供国内科研人员一些值得借鉴的研发思路。
另外，研究人员还着重介绍了，以RNA干扰为基础，靶向乙肝病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）抑制乙肝病毒复制的可能性。在以病毒载体为基础的传递过程中，肝细胞转导对乙肝病毒的沉默至关重要。例如，研究人员Kenneth Lundstrom认为，ad载体通常提供短期表达，慢病毒已经证明了肝细胞转导的低效率以及与染色体整合后，癌基因激活有关的问题。
相比之下，AAV已成为一个很好的候选者，尤其是嗜肝性的AAV8血清型。自互补AAV（scAAVs）提供更快的转基因表达，并已被证明适合于携带抗HBVRNAi表达盒。单剂量1×1011 scAAV8抗HBV复制品，可抑制转基因小鼠的HBV复制至少10个月。上述研究数据表明，RNAi在抗病毒药物开发中的具有潜力。
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