原标题：乙肝全球药物开发现状，受耐药限制，介绍主流最终药物设计目标
未来慢性乙肝治疗药物研发，可能会朝向精确医学迈进。从广义上，精确医学也被全球主流医药学家认为是最理想的方向。这个方向，目前也被细分为个性化药物和精准疗法，接下来，小番健康带读者了解一下这些知识。
乙肝全球药物开发现状，受耐药限制，介绍主流最终药物设计目标
个性化药物，一般指需要充分地了解患者的遗传、免疫或代谢特性，目的是把个体患者和最适合治疗这部分患者的原料药相匹配，也就是“一把尺不适合所有人”。精准疗法，主要指控制原料药向目标输送或选择具有极端靶向特异性的原料药。比如，在个性化医学方向，来自人类基因组计划、全基因组关联研究及其他药物基因组学研究，它们正在互相关联，以用于各个领域的个性化医学。
全基因组关联研究，英文简称为GWAS，GWAS对全基因组研究已经能够导致，对影响乙肝相关疾病特征发病机制的几个潜在遗传因素的特征描述。这些遗传因素，和慢性乙肝患者的抗乙肝免疫反应的显著变化有关。遗传变异因素，从无症状自限性感染者、病毒载量不活跃携带状态者、慢性肝炎、肝硬化、终末期肝癌患者，一直延伸到肝衰竭。这种变化显然会对干预治疗的有效性带来影响。
例如，在日本人群中，对与抗乙肝免疫反应的重大变异相关遗传因素研究时，研究人员就首次报告了2个单核苷酸多态性位点，即HLA II类基因HLA-DPA1内的rs3077和HLA-DPB1基因内的rs9277535，这二者都和慢性乙肝患者相关。确定位点的意义是什么呢？目前，全球在全基因组关联研究中，已经确定了一系列的SNP位点，而这些SNP位点，无论是单独或是对药物反应，都和慢性乙肝患者的遗传风险因素相关。
一旦研究人员确定了每个位点的作用，就可以为早期诊断与预防乙肝，加上治疗提供一个坚实理论基础。另外，我们还要提一提，下一代的基因测序（NGS），NGS是目前全球公认的一种病毒检测方法。研究表明，NGS在新病毒的发现和病毒群落特征描述方面，都发挥很重要作用。当然，NGS在去年2020年时，也有被用于检测慢性乙肝病毒感染相关的肝细胞癌患者血浆中的pre-S突变体。
结果表明，NGS可能为检测pre-S缺失提供更好的准确性，可能改善慢性乙肝病毒感染相关的肝癌患者的预测结果。在简要介绍过下一代基因测序后，我们谈谈未来抗乙肝新疗法。目前，抗乙肝治疗药物主要在减少乙肝病毒载量方面是有效的，但还不足以实现功能性治愈目标。比如，NUCs或PEG-IFNα，能够抑制病毒血症，但如果用于终身治疗，即便使用联合用药，这些药物也会受到乙肝病毒耐药性和API毒性的严重限制。
目前，应用于乙肝治疗所开发的药物，依然是通过抑制乙肝病毒复制，主要把重心放在延长患者的存活率上。但是，已有许多研究数据表明，随着耐药性确立，进展为肝癌或肝硬化的可能性会增大。乙肝最终应该开发出的药物，应该要能够导致整合的HBV-DNA完全沉默、cccDNA的清除、受感染肝细胞中cccDNA转录的控制，以及诱导具有意义的抗乙肝免疫防御。
所有上述提及的目标，都是为了确保血清HBV-DNA、乙肝表面抗原（HBsAg）的完全清除而不是仅仅大幅下降，从而使慢性乙肝患者实现功能性治愈。全球医药学家，已经致力于以上所要达到的小目标，针对许多课题展开临床前或临床试验，包括乙肝病毒复制周期、乙肝病毒持续性、病毒微小染色体形成、病毒血症、e抗原阳性、细胞受体识别、其他宿主-病毒相互作用以及病毒基因组的异质性（HBV基因型变异）。
所有这些，都会通过最好的细胞和动物模型系统来实现。所以，医药学家的努力将有希望带来更有效的抗病毒药物策略，其中针对不同阶段的乙肝病毒复制和恢复宿主适应性免疫反应。
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