原标题：一文掌握 | 经典抗肿瘤药物——烷化剂
烷化剂是最早问世的细胞毒物药物，自 1942 年应用氮芥用于治疗恶性淋巴瘤以来，烷化剂基础研究和临床应用迅速发展，目前已成为肿瘤化学治疗药物中最主要的一类药物。
烷化剂作用机制
烷化剂通常含有一个或两个烷基，烷基就是具有细胞毒作用的成分。烷基可转变成缺电子的活泼中间体，这些中间体快速与细胞中许多具有亲和作用的物质形成共价键。因此烷基化基团易与细胞的 DNA、RNA 及蛋白质等生物大分子中含有的电子基团 (如氨基、巯基、羟基、羧酸基、磷酸基等) 共价结合，发生烷化反应，使这些细胞成分在细胞代谢中失去作用，形成交叉连接或脱嘌呤作用，阻止 DNA 复制，使 DNA 链断裂或 DNA 复制时出现碱基错配，从而使 DNA 的结构和功能破坏，这样细胞的组成发生变异，影响细胞分裂，致使细胞死亡。
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烷化剂种类
烷化剂类药物按化学机构分为氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯类及多元醇类、亚硝基脲类、金属铂类配合物。
✦氮芥类
氮芥类化合物分子由两个部分组成，烷基化部分和载体部分，载体部分的改变可以改善药物在体内的药代动力学性质，根据载体的不同可以分为脂肪氮芥和芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥。
脂肪氮芥作用机制：脂肪氮芥碱性较强，在生理 pH 时，进攻 β 乙基的能力很强，去除氯离子，生成亲电性的高活性乙撑亚铵正离子，极易与细胞中的亲核中心起烷基化反应，氮芥类主要通过在 DNA 上鸟嘌呤结构中发生烷剂化，与 DNA 交联，使 DNA 失活。
盐酸氮芥是第一个在临床中使用的抗肿瘤药，是脂肪氮芥，化学名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺，仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒性很大，不能口服。其先导化合物为氮芥，结构的改造可以降低毒性作用，但相应的抗瘤性也减少。
改造一：制成了芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高了选择性。如苯丁酸氮芥，慢性淋巴细胞白血病的首选药。
改造二：用氨基酸、嘧啶、甾体激素等作为载体，提高了肿瘤组织的药物浓度。例如美法仑是用苯丙氨酸为载体设计的，主要用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌等。将美法仑结构中苯丙氨酸部分的氨基甲酰化，称为氮甲，毒性低于美法仑，可以口服给药。
改造三：磷酰化氮芥基团，吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低，氮原子的亲和性降低氯原子的烷基化能力，从而毒性降低，使其成为体外无活性的前药。前药进入体内后发生酶催化反应，在正常组织中氧化为无毒代谢物，而肿瘤细胞中缺乏正常组织所具有的酶，不能进行上述转化，代谢物经 β 消除产生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解产物氮芥，三者都是较强的烷化剂。
环磷酰胺是抗瘤谱较广，毒性较其他氮芥类药物小。对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、肺癌等均有效。异环磷酰胺是环磷酰胺的类似物，两者作用机制相似，抗瘤谱不完全相同，可用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等。
氮芥类不良反应：
✦乙撑亚胺类
脂肪氮芥类药物通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用，合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，从而降低毒性。临床上最常用的乙撑亚胺类是塞替派。
塞替派脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，需要静脉注射。用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。
不良反应：骨髓抑制，消化道反应，无精子，无月经。
✦磺酸酯类及多元醇类
磺酸酯类及多元醇类是一类非氮芥类的烷化剂。甲磺酸酯易离去，生成碳正离子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，白消安（又称马利兰）是常用的磺酸酯类。
白消安化学名为 1，4-丁二醇二甲磺酸酯，是双功能烷化剂，与 DNA 分子中的鸟嘌呤核苷酸的 N 烷基交联，与氨基酸、蛋白质中-SH 反应，从分子中去除 S 原子。此药物吸收良好，分布快，代谢慢，用于慢性粒细胞白血病。
临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入体内后会形成双环氧化物而产生烷化作用。例如二溴甘露醇、二溴卫矛醇等。
不良反应：骨髓抑制，消化道反应。
✦亚硝基脲类
亚硝基脲类具有 β-氯乙基亚硝基脲结构，有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤等，具有最广谱的抗肿瘤作用。
N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在体内分解生成亲电性基团，与 DNA 发生烷基化。临床常用的有卡莫司汀，洛莫司汀，司莫司汀，尼莫司汀等。主要副作用为迟发性骨髓抑制。
✦金属铂类
顺铂属于细胞周期的非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞 DNA 复制过程，并损伤其细胞膜上的结构，有较强的广谱抗癌作用。用于卵巢癌、睾丸癌的一线药物，还用于非小细胞肺癌、头颈部鳞癌、乳腺癌、鼻咽癌、食管癌等，有较好疗效，无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。
不良反应：
本文首发：肿瘤时间
编辑：邵宜
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题图来源：站酷海洛PLUS
参考文献
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