原标题：《柳叶刀》子刊：乳腺癌的HER2表达分类还得更细分！科学家发现，HER2低表达和不表达的乳腺癌，在分子、临床特征及预后上存在差异
乳腺癌中HER2表达水平分为阴性和阳性的二分类法，或许要改变了。
近日，由德国马尔堡大学Carsten Denkert等领导的研究团队，在著名期刊《柳叶刀·肿瘤》（ Lancet Oncology ）上发表重要研究成果[1]。
他们发现 临床上划分为HER2阴性的乳腺癌患者有不同的生物学和临床病理特征，对治疗的敏感性，以及生存预后方面也存在明显差别。
这个研究提示我们， 在临床实践中，或许不能再简单地根据过往划分HER2表达水平的方法，将患者分为HER2阴性和HER2阳性，对治疗方式一刀切。
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自1998年曲妥珠单抗的上市，抗HER2靶向治疗的药物层出不穷，如：“妥妥双靶”中另一位帕妥珠单抗，小分子TKI中拉帕替尼和奈拉替尼，抗体偶联药物（ADC）中T-DM1，拯救了数以万计HER2过表达的乳腺癌患者。
临床上，我们 常说HER2阳性实际指的是HER过表达，除HER2过表达之外都简单归类为HER2阴性。HER2过表达的患者才需要接受抗HER2靶向治疗。
然而最近临床试验结果发现，基于 曲妥珠单抗的偶联药物T-Dxd（DS-8201a）和SYD985不仅对HER2过表达乳腺癌疗效显著，对HER2低表达乳腺癌患者也有临床活性[2,3]。这对现今临床上HER2的二分类提出了挑战。
根据ASCO/CAP指南， HER2过表达定义为：免疫组化（IHC）评分3+或IHC2+/原位杂交（ISH）阳性[4]。但是对于 那些HER2低表达， 即HER2完全阴性（IHC0，HER2-0）， 以及HER2弱阳性 （IHC1+或IHC2+/ISH阴性）的乳腺癌，它们的生物学特性以及临床病理特征并不清楚。
基于此，研究者对四项前瞻性新辅助临床试验共2310名患者数据进行汇总分析，评估了HER2-0和HER2弱阳性乳腺癌患者之间生物学以及临床病理特征的差异。
研究人员首先将四个新辅助化疗临床试验中HER2过表达的患者剔除，然后根据激素受体表达和HER2表达进行分组。
根据激素受体和HER2表达对纳入患者进行分组
结果发现，在激素受体状态、增值率（Ki-67）以及组织学分级方面，HER2-0和HER2弱阳性患者存在显著差异： HER2-0中激素受体阳性患者比例明显少于HER2弱阳性。这与另外一项对3689名临床上HER2阴性患者的回顾性分析结果相似： 激素受体阳性乳腺癌中的HER2弱阳性比例远高于三阴性乳腺癌（65.4% vs 36.6%）[5].
此外，HER2-0中Ki-67高表达（＞15%或＞35%）高于HER2弱阳性组。在组织病理学类型和转移淋巴结数目上，二者也存在较小但是统计学上显著的差异。
在接受二代测序的556个患者中，还观察到 HER2-0中PIK3CA突变、TP53突变的频率低于HER2弱阳性。
在549名具有生殖系突变数据的患者中， HER2-0的BRCA1/2或其他乳腺癌易感基因突变的发生率显著高于HER2弱阳性状态的肿瘤。
这表明 HER2-0和HER2弱阳性在肿瘤生物学特征上存在差异。
HER2-0和HER2弱阳性临床病理特征
在接受新辅助治疗后病理完全缓解（pCR）率上，HER2弱阳性乳腺癌患者的pCR率显著低于HER2-0患者（29.3% vs 39.0%，p=0.0002）。
在激素受体阳性亚组中，HER2弱阳性乳腺癌的pCR率也低于HER2-0乳腺癌（17.5% vs 23.6%，p=0.024），但 在激素受体阴性亚组中二者则没有显著差别。
HER2-0组和HER2弱阳性组病理完全缓解（pCR）率比较
尽管HER2-0患者pCR率高，但似乎并未转化为生存上获益。HER2弱阳性乳腺癌患者的无病生存期（DFS）显著长于HER2-0患者 （3年DFS率：83.4% vs 76.1%，p=0.0084），HER2弱阳性总生存期（OS）也长于HER2-0患者 （3年OS率：91.6% vs 85.8%，p=0.0016）。
在激素受体阴性亚组中也观察到此种差异 （3年DFS率：84.5% vs 74.4%，p=0.0076；3年OS率：90.2% vs 84.3%，p=0.016）。但在激素受体阳性亚组中二者则没有显著差异[1]。
对无病生存期（DFS）和总生存期（OS）进行Kaplan-Meier分析
一般来讲，乳腺癌分子分型并不区分HER2-0和HER2弱阳性患者。通过该研究我们发现： HER2-0和HER2弱阳性乳腺癌具有不同的生物学和临床病理特征，它们对治疗的敏感性以及患者的生存预后方面也存在明显差别。
在今后的临床实践中，或许并不能简单地将HER2-0和HER2弱阳性归为一类，二者可能也需要进行区分。这给临床病理医师带来了挑战，但是为进一步细分乳腺癌分子分型，完善精准诊疗具有重要意义。
参考文献:
[1] Denkert C, Seither F, Schneeweiss A, et al. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials [published online ahead of print, 2021 Jul 9]. Lancet Oncol. 2021;S1470-2045(21)00301-6.
doi:10.1016/S1470-2045(21)00301-6
[2] Tamura K, Tsurutani J, Takahashi S, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: a dose-expansion, phase 1 study. Lancet Oncol. 2019;20(6):816-826.
doi:10.1016/S1470-2045(19)30097-X.
[3] Banerji U, van Herpen CML, Saura C, et al. Trastuzumab duocarmazine in locally advanced and metastatic solid tumours and HER2-expressing breast cancer: a phase 1 dose-escalation and dose-expansion study. Lancet Oncol. 2019;20(8):1124-1135.
doi:10.1016/S1470-2045(19)30328-6
[4] Wolff AC, Hammond MEH, Allison KH, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol. 2018;36(20):2105-2122. doi:10.1200/JCO.2018.77.8738
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