原标题：对TNFi应答不佳怎么办？IL-17A抑制剂来帮你！
TNFi应答不佳的AS患者，后续如何治疗？
靶向炎症介质的生物制剂相继问世，为强直性脊柱炎 （AS）的治疗提供了新的方向。肿瘤坏死因子 （TNF）是AS发病机制中的重要致炎因子，因此，抗TNF的靶向治疗被认为是治疗AS患者的有效手段。但有相当比例的患者对TNF抑制剂（TNFi）无应答或应答不佳。对于这些患者来说，我们应该采取怎样的治疗策略？
本期，我们邀请了重庆医科大学附属第二医院唐琳教授、西安交通大学第二附属医院 李学义教授、 上海交通大学医学院附属仁济医院陈晓翔教授、中国医科大学第一附属医院张榕教授、湖北省人民医院刘志勇教授和浙江大学医学院附属第二医院鲁晓勇教授六位专家来和我们探讨、分享对TNFi应答不佳AS患者的治疗策略。
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山重水复疑无路？AS治疗中TNFi为什么会失效？
在我国，有三成TNFi治疗的AS患者第1年未持续治疗 [1] ，治疗中断的原因有多种，如患者依从性不佳、TNFi治疗效果不佳、或是发生不良事件等 [2] 。
其中，患者使用TNFi治疗效果不佳可分为两种情况：一种是原发失效，即患者在TNFi治疗开始后3-6个月内，疾病活动度没有临床意义的改善 [3] 。据统计， 在更换到第二个TNFi治疗的患者中，约14%-68%的患者是因为原发失效（无有效应答）[2] 。另一种是继发失效，即在TNFi治疗开始阶段，患者用药效果较好，但随着时间的推移药效逐渐丧失，在6个月后无法持续改善或病情复发。同时，也发现这些更换到第二个TNFi治疗的患者中，继发失效（丧失疗效）占比达13%-61%[2] 。原发失效和继发失效的患者都被称作对TNFi应答不佳的患者，在这些患者中，TNFi治疗无法达到理想疗效。
为什么使用TNFi治疗会出现原发失效或继发失效？2019 ACR指南指出，对多数TNFi治疗原发失效的患者来说，TNF可能不是关键炎性因子 [3] ——因为在AS疾病发生的过程中，有多种多样的免疫细胞及细胞因子共同参与，如果TNF不是其主要致病因素，那么阻断TNF并不能完全阻止疾病进展。另一方面，治疗所使用的TNFi可能对TNF信号通路的抑制强度不够，从而导致患者应答不佳 [4] 。对于继发失效的患者，可能是由于TNFi的免疫原性，使患者体内产生了抗药抗体，降低了患者的临床应答。大型荟萃分析显示，在治疗脊柱关节炎 （SpA）中，TNFi的抗药抗体发生率约为8.9%，使用TNFi出现抗药抗体的患者中，有82%的可能性降低SpA患者的临床应答[5] 。
唐琳、李学义教授视频
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柳暗花明又一村，司库奇尤单抗为TNFi应答不佳的AS患者带来曙光
TNFi原发失效和继发失效的患者，该如何调整治疗策略以实现疾病的控制？
对于TNFi原发失效的患者，可以考虑换用其他靶点和机制的药物，比如IL-17A抑制剂（司库奇尤单抗）。IL-17A也是AS发病机制的关键病理性细胞因子，相较于TNF-α，它处于细胞因子网络的更终端。司库奇尤单抗能更直接地发挥疗效，且对正常免疫反应的影响小。各大指南（2019ACR/SAA指南、2020KCR指南、2019台湾指南）推荐TNFi治疗无效的患者换用司库奇尤单抗 [3, 11-12] 。
对于TNFi继发失效的患者，即使换用第二种TNFi，其抗药抗体发生率仍高达25.9% [7] ，疗效依然无法得到保证。相比之下，司库奇尤单抗的抗药抗体发生率仅0.7% [6] 。因此，TNFi继发失效的患者可换用司库奇尤单抗，或能获得显著疗效。
陈晓翔教授视频
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司库奇尤单抗强力出击，在TNFi应答不佳患者中发挥显著疗效
在既往AS的治疗方案中，TNFi是唯一获批的生物制剂，患者如果出现应答不佳，没有其他机制的药物供其选择。IL-17A抑制剂的出现，使这些患者有了新的治疗选择。
在MEASURE 2临床研究中，TNFi应答不佳患者（anti-TNF-IR患者）使用司库奇尤单抗150mg s.c治疗后，背痛和疲劳症状得到显著改善——起效快，治疗1周左右即可改善背痛，4周改善疲劳，且疗效持久，持续2年 （图1）[8]。因此，对TNFi应答不佳的患者，使用司库奇尤单抗可以帮助他们快速改善症状。
图1：MEASURE 2研究中104周患者背痛及FACIT-Fatigue评分改善情况 [8]
降低疾病活动度也是AS治疗的目标之一。BASDAI是常见的AS疾病活动度的评估指标，BASDAI评分越低，说明疾病活动度越低。在MEASURE 2研究中， 使用司库奇尤单抗150mg s.c治疗高疾病活动度的TNFi应答不佳患者，4周可显著改善其BASDAI评分，且疗效持久，可持续2年 （图2）[8]，说明司库奇尤单抗对于TNFi应答不佳患者的疾病活动度的控制具有良好的效果。
图2：MEASURE 2研究中104周患者BASDAI评分改善情况 [8]
另外，提高患者健康相关的生活质量是AS治疗中需要解决的实际问题，是AS患者长期的治疗诉求。MEASURE2研究数据显示，对于TNFi应答不佳的患者， 使用司库奇尤单抗150mg s.c治疗16周显著改善SF-36 PCS和ASQoL评分，患者生活质量提高，疗效可持续三年 （图3）[9-10]。
图3：MEASURE 2研究中16、52和156周时患者SF-36 PCS评分自基线的变化 [9-10]
张榕、刘志勇和鲁晓勇教授视频
总结
在既往AS的治疗中，TNFi是唯一获批的生物制剂，国内研究显示约三成使用TNFi治疗的AS患者在第一年中断治疗。IL-17A抑制剂的到来为这些患者带来了新的选择，各大指南强烈推荐对TNFi应答不佳的患者使用IL-17A抑制剂进行治疗。
目前的临床研究表明，司库奇尤单抗在改善TNFi应答不佳患者的疾病症状、疾病活动度和生活质量等方面都发挥了很好的作用，疗效显著。我们推荐TNFi应答不佳的患者尽早使用司库奇尤单抗进行治疗，以免延误病情，导致疾病进展。
[2] Deodhar A, et al. Semin Arthritis Rheum. 2017 Dec;47(3):343-350.
[3] Ward MM, et al. Arthritis Rheumatol. 2019 Oct;71(10)1599-1613.
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[7] Plasencia C, et al. Arthritis Res Ther. 2013 Jul 26;15(4)R79.
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