原标题：乙肝/丁肝进入抑制剂，德国科学家发现，BARI类化合物可重新开发
丁肝药物研发领域，目前全球只有一种单一批准的丁肝病毒进入抑制剂，即bulevirtide，Hepcludex®。事实证明，全球还需要更多针对HDV领域开拓药物研发。德国科学家介绍，将BARI类化合物重新用作新型HBV/HDV进入抑制剂似乎是可能的，甚至可以基于结构-活性关系实现某些病毒选择性。
乙肝/丁肝进入抑制剂，德国科学家发现，BARI类化合物可重新开发
负责本研究的德国感染研究中心(DZIF) 等科学家认为，放了防止病毒进入肝细胞，最近许多研究都集中在NTCP抑制方向，使用环孢菌素A和其他环孢菌素衍生物，依泽替米贝，厄贝沙坦，利托那韦等。这些抑制剂中，大多数代表NTCP的非选择性抑制剂，它们倾向于增加血清胆汁酸，并干扰胆汁酸稳态。但是，有些提示表明，NTCP的功能，病毒受体的功能和胆汁酸转运蛋白的功能，都能够用更具有选择性的抑制剂单独来解决。
在先前的研究中，本研究人员证明了人NTCP的氨基酸G158对于myr-preS12-48脂肽与NTCP的结合以及体外HBV和HDV感染至关重要。此氨基酸，位于一个域（氨基酸157-165）上，该域以往显示对于myr-preS12-48脂肽与人NTCP的结合很重要。因此，G158R NTCP突变体对体外HBV/HDV感染不敏感，但仍能转运胆汁酸。根据研究人员推测，与甘氨酸相比，精氨酸更大的氨基酸侧链，可能会在空间上阻止myr-preS12-48脂肽结合，而胆汁酸仍可以与其结合袋结合。
另外，本研究人员最近从五环三萜类化合物（广泛研究于抗肿瘤药物作用）中，鉴定出了小分子是有效的丁肝病毒进入抑制剂，对NTCP的胆汁酸转运功能影响较小。同样，在本研究人员其他同事研究中，显示对于环孢菌素衍生物SCY995，其对体外HBV感染的抵抗力比对胆汁酸转运的抑制作用更高。这些发现，都说明了开发具有口服生物利用度的进入抑制剂的可能性，该抑制剂不会强烈干扰NTCP的生理胆汁酸转运功能。
鉴定针对给定治疗靶标的新型活性化合物，经常使用的方法是高通量筛选（HTS）。这项技术可以使用自动化实验分析，快速生成大分子子集数据。但是，HTS的命中率非常低（0.01％–0.1％），产生了巨大的药物发现成本。因此，本研究指德国科学家的方法更具有针对性，德国科学家介绍，其他胆汁酸转运蛋白抑制剂，尤其是肠道胆汁酸转运蛋白ASBT，也可能是NTCP的良好抑制剂，因此可能是丁肝进入抑制剂。
实际上，德国科学家从87种丙醇胺衍生物（S985852，S973509，A000295231）中，鉴定出了3种对体外丁肝病毒感染具有活性。这些丙醇胺化合物，以往曾经用于优化该化合物类别对抗ASBT的活性。值得注意的是，其中2种化合物（S973509，A000295231）对NTCP的病毒受体功能甚至显示出一定选择性，并且仅在非常高的抑制剂浓度下，才会干扰NTCP生理胆汁酸转运功能。
总体来看，在这种小样本量下，命中率约为3%，和传统的HTS相比，可以认为是卓越的富集。需要强调的是，德国科学家的筛选方法使用了preS1结合抑制作用作为HDV结合抑制作用的替代物，这是鉴定新进入抑制剂的有利工具。特别是，化合物S985852对2种测定法，均显示出相同的IC50值。这清楚的证明了preS1脂肽结合测定的可预测性，但是，preS1结合实验的数据必须通过直接感染实验进行验证。
尽管HBV和HDV，通过myr-preS12-48脂肽共享相同的表面蛋白和与NTCP相互作用机制，但未来研究应证实本研究中，在完成所描述的抑制剂治疗后，HBV的进入也受到抑制。此外，还将研究在HBV/HDV合并感染环境中，抑制病毒进入的功效。简单来讲，德国科学家的研究主要是通过先前的肠道胆汁酸重吸收抑制剂（BARI）开发中，筛选出87种丙醇胺衍生物来鉴定更多的NTCP病毒选择性抑制剂；
这些衍生物和NTCP同源肠心尖钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）相互作用。研究结果表明，把BARI类化合物重新用于新型HBV/HDV进入抑制剂似乎是可能的，一些化合物甚至可以基于结构-活性关系，实现某些病毒选择性。研究已发表在科学杂志《Viruses》《RNA病毒与膜》特刊上，研究机构：德国吉森李比希大学兽医学学院、德国吉森李比希大学乙肝和丙肝参考中心医学病毒学研究所、德国感染研究中心(DZIF) 。
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