原标题：中科院李亚平团队在表观遗传与免疫疗法新策略领域取得新进展
免疫疗法（immunotherapy）是肿瘤治疗领域的革命性进展，肿瘤内I型IFN的水平与包括结肠癌、黑色素瘤和三阴性乳腺癌等在内的多种肿瘤预后密切相关。虽然目前临床上可以通过注射重组人IFN提高其瘤内水平，但其肿瘤靶向性差、疗效低，而且易产生明显的全身免疫毒性。化疗药物、分子靶向药物以及表观遗传药物虽然也能一定程度上诱导肿瘤内IFN表达，但由于特异性差，效果并不理想，特别是瘤内IFN的上调会不可避免地诱导多种免疫检查点分子表达，促使肿瘤发生免疫逃逸进而产生免疫耐受。因此，如何选择性提高瘤内IFN等免疫分子水平，并同时克服其诱导的免疫耐受，是肿瘤免疫治疗领域亟待解决的一个重大科学问题。
近日，中国科学院上海药物研究所李亚平课题组以“T lymphocyte membrane-decorated epigenetic nanoinducer of interferons for cancer immunotherapy”为题在国际顶级期刊《Nature Nanotechnology》在线发表了工程化T淋巴细胞膜修饰干扰素(IFN)表观遗传纳米诱导剂改善肿瘤免疫治疗的最新研究成果。该团队创造性地设计构建了一种“精准递送+智能释药一体化”的仿生纳米囊泡，揭示了该纳米递药系统的作用机理，取得了肿瘤特异性IFN诱导并同时克服免疫耐受的重大突破。
针对上述临床重大需求，上海药物所张鹏程研究员、李亚平研究员团队首先通过基因工程技术构建了高表达程序性死亡受体-1(PD1)的T细胞，并获得该工程化细胞的膜囊；随后用其包裹负载赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1（LSD1）抑制剂ORY-1001的白蛋白纳米粒； 最后以还原敏感穿膜肽M70对其进行表面修饰获得表观遗传调控纳米囊泡（OPEN）（图1A）。静脉注射后，OPEN通过受配体（PD1/PDL1）的识别，主动靶向递送ORY-1001至表达PDL1的肿瘤细胞，在胞内谷光甘肽（GSH）的作用下快速释放ORY-1001，上调IFN表达， 促进抗原递呈细胞(APCs)活化和抗原呈递， 活化细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)，增加肿瘤微环境内T细胞浸润，同时阻断原有以及IFN上调的多种免疫检查点配体介导的免疫逃逸（图1B）。
研究数据显示，OPEN能特异性靶向肿瘤，高效诱导瘤内IFN分泌，上调肿瘤细胞PDL1和主要组织相容性复合体-I(MHC-I)等的表达，并进一步促进OPEN摄取，产生自增强效应，将瘤中CTLs浸润增加了29倍，显著降低ORY-1001的免疫副作用（图1C），在动物模型上有效抑制三阴性乳腺癌、黑色素瘤或结肠癌的生长（图1D）。该研究开拓了精准递送+智能释药一体化技术调控表观遗传、克服免疫耐受、改善肿瘤免疫治疗的新方向，为提高包括IFN在内的兼具抗癌活性和促进免疫逃逸的活性分子疗效以及降低其免疫副作用提供了新思路。
免疫疗法（immunotherapy）是肿瘤治疗领域的革命性进展，肿瘤内I型IFN的水平与包括结肠癌、黑色素瘤和三阴性乳腺癌等在内的多种肿瘤预后密切相关。虽然目前临床上可以通过注射重组人IFN提高其瘤内水平，但其肿瘤靶向性差、疗效低，而且易产生明显的全身免疫毒性。化疗药物、分子靶向药物以及表观遗传药物虽然也能一定程度上诱导肿瘤内IFN表达，但由于特异性差，效果并不理想，特别是瘤内IFN的上调会不可避免地诱导多种免疫检查点分子表达，促使肿瘤发生免疫逃逸进而产生免疫耐受。因此，如何选择性提高瘤内IFN等免疫分子水平，并同时克服其诱导的免疫耐受，是肿瘤免疫治疗领域亟待解决的一个重大科学问题。
近日，中国科学院上海药物研究所李亚平课题组以“T lymphocyte membrane-decorated epigenetic nanoinducer of interferons for cancer immunotherapy”为题在国际顶级期刊《Nature Nanotechnology》在线发表了工程化T淋巴细胞膜修饰干扰素(IFN)表观遗传纳米诱导剂改善肿瘤免疫治疗的最新研究成果。该团队创造性地设计构建了一种“精准递送+智能释药一体化”的仿生纳米囊泡，揭示了该纳米递药系统的作用机理，取得了肿瘤特异性IFN诱导并同时克服免疫耐受的重大突破。
针对上述临床重大需求，上海药物所张鹏程研究员、李亚平研究员团队首先通过基因工程技术构建了高表达程序性死亡受体-1(PD1)的T细胞，并获得该工程化细胞的膜囊；随后用其包裹负载赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1（LSD1）抑制剂ORY-1001的白蛋白纳米粒； 最后以还原敏感穿膜肽M70对其进行表面修饰获得表观遗传调控纳米囊泡（OPEN）（图1A）。静脉注射后，OPEN通过受配体（PD1/PDL1）的识别，主动靶向递送ORY-1001至表达PDL1的肿瘤细胞，在胞内谷光甘肽（GSH）的作用下快速释放ORY-1001，上调IFN表达， 促进抗原递呈细胞(APCs)活化和抗原呈递， 活化细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)，增加肿瘤微环境内T细胞浸润，同时阻断原有以及IFN上调的多种免疫检查点配体介导的免疫逃逸（图1B）。
研究数据显示，OPEN能特异性靶向肿瘤，高效诱导瘤内IFN分泌，上调肿瘤细胞PDL1和主要组织相容性复合体-I(MHC-I)等的表达，并进一步促进OPEN摄取，产生自增强效应，将瘤中CTLs浸润增加了29倍，显著降低ORY-1001的免疫副作用（图1C），在动物模型上有效抑制三阴性乳腺癌、黑色素瘤或结肠癌的生长（图1D）。该研究开拓了精准递送+智能释药一体化技术调控表观遗传、克服免疫耐受、改善肿瘤免疫治疗的新方向，为提高包括IFN在内的兼具抗癌活性和促进免疫逃逸的活性分子疗效以及降低其免疫副作用提供了新思路。
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