原标题：Adavosertib改善了RAS/TP53突变的转移性结直肠癌患者的无进展生存期
根据2021年ESMO大会期间公布的FOCUS4-CⅡ期试验（EUDRACT 2012-005111-12）数据显示，结直肠癌（mCRC)患者在一线化疗后检测到TP53/RAS突变的转移性患者中，接受WEE1抑制剂Adavosertib（AZD1775）的患者比接受积极监测（AM）的对照组患者的疾病进展或死亡风险降低了65%。
试验背景：FOCUS4是一项根据分子标志物分层的试验，携带不同生物标志物的mCRC患者被分入不同的队列当中，并接受对应的治疗方案。患者分层因素包括突变基因类型、原发性肿瘤部位、ECOG体能状态、基线疾病评估、转移部位数量和一线治疗类型。根据这些因素将患者分为BRAF突变（队列A）、PIK3CA突变（队列B）、RAS加TP53突变（队列C）、所有野生型（队列D）和非分层肿瘤（队列N）队列。
试验方法：同时携带RAS和TP53突变且ECOG体能状态为0或1分的mCRC患者被按照2:1的比例随机分配接受口服Adavosertib【（n=44）前21例患者接受250 mg，后23例患者在第1-5天和第8-12天接受300 mg，每21天为一个周期】或AM（n=25）。如果发生疾病进展或毒性，两组患者将重新开始一线化疗。试验的主要终点是无进展生存期（PFS）；次要终点包括总生存期（OS）、毒性和肿瘤缓解。
基线水平：患者的中位年龄为61岁，65%为男性；67.5%的患者将左侧肿瘤作为其原发肿瘤部位，大多数患者（70%）至少有2个转移部位。一线化疗后，56.2%的患者达到治疗的完全或部分缓解，包括FOLFOX/CAPOX（55.5%）、FOLFIRI（32%）、FOLFOXIRI（9.5%）或其他（3%）。
试验结果：结果显示，使用Adavosertib的中位无进展生存期(PFS)几乎翻倍，为3.61个月，而主动监测为1.87个月(HR，0.35；95%CI，0.18-0.68；P=0.0022)，具有统计学意义，符合研究的主要终点。Adavosertib组的中位OS为13.1个月，主动监测组为11.3个月，未发现统计学显著性(HR，0.86；95%CI，0.46-1.62；P=0.65)。
安全性：Adavosertib组报告的大多数不良反应（AEs）为1级或2级；200 mg剂量组超过5%的患者发生的3级或以上AEs为疲乏（9%）。在300 mg剂量下，≥3级AEs（≥5%）包括腹泻(14%)、疲乏（14%）和恶心（5%）。
参考文献：
- Seligmann JF, Fisher D, Brown L, et al. Inhibition of WEE1 is effective in TP53 and RAS mutant metastatic colorectal cancer (mCRC): a randomised phase II trial (FOCUS4-C) comparing adavosertib (AZD1775) with active monitoring. Presented at: 2021 ESMO Congress; September 16-21, 2021; Virtual. Abstract 382O.
- Seligmann JF, Fisher DJ, Brown LC, et al. Inhibition of WEE1 is effective in TP53- and RAS-Mutant metastatic colorectal cancer: a randomized trial (FOCUS4-C) comparing adavosertib (AZD1775) with active monitoring. Published online September 18, 2021. doi:10.1200/JCO.21.01435
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