原标题：华西生殖文献速递第20期——卵巢颗粒细胞中过度氧化应激诱导细胞衰老与子宫内膜异位症相关性不孕症
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第20期
文献导读作者：
四川大学华西第二医院生殖医学科硕士研究生 李玉璟
卵巢颗粒细胞中过度氧化应激诱导细胞衰老与子宫内膜异位症相关性不孕症
01
研究背景
子宫内膜异位症是女性不孕的重要原因，约25%~50%的不孕妇女罹患内异症，而30-50%的内异症患者为不孕所困扰。子宫内膜异位症性不孕的病因包括：
- 盆腔解剖结构异常；
- 腹腔微环境改变；
- 卵巢功能异常；
- 在位内膜容受性异常。
其中卵泡微环境的改变——氧化应激和过量的活性氧（ROS）是诱发子宫内膜异位症相关性不孕症的重要因素，据推测，过度氧化应激对卵泡的发生、卵母细胞的成熟、排卵和胚胎的发生均有负面影响。在卵泡微环境中卵巢颗粒细胞位于卵母细胞附近，通过缝隙连接与卵母细胞直接进行沟通，其与卵母细胞的相互作用决定了卵母细胞的能力、卵泡的发育能力、女性的生育力和辅助生殖的结果。
衰老是一种应激反应，通过其高度保守的机制防止细胞受到各种诱导损伤，包括氧化应激、炎症刺激等。衰老细胞具有不可逆的细胞周期停滞和独特的代谢活性，可以产生大量可溶性因子，这一表型被称为衰老相关分泌表型（SASP）。SASP因子可以通过自分泌或旁分泌的方式长期干扰微环境而影响毗邻的细胞。“自由基理论”提出氧化应激会导致细胞衰老，并且指出ROS是导致细胞衰老的驱动力。过量的ROS会扰乱细胞内质网的氧化还原稳态，诱发内质网应激。所谓的内质网应激是指细胞在应激诱导损伤下，通过激活编码蛋白质折叠因子的基因和抗氧化机制来恢复内质网稳态，从而引发未折叠蛋白反应（UPR）。持续的内质网应激和过度的氧化应激会以正反馈的方式相互作用和加强，参与细胞衰老表型的发生或维持。目前子宫内膜异位症患者卵泡微环境中过量的ROS是否可以通过激活内质网应激促进颗粒细胞衰老表型尚且未知。
本研究旨在探究过度氧化应激的微环境下卵巢颗粒细胞的病理改变，为子宫内膜异位症性不孕的发病机制做进一步的探究。
02
研究结果
共纳入了258例不孕症患者，其中131例为腹腔镜和组织学诊断为深浸润性子宫内膜异位症，127例为输卵管性不孕症对照。所有患者在本周期均采用相同的方案进行控制性促排卵。在取卵日收集卵泡液和卵巢颗粒细胞。采用流式、western blot、衰老定量分析、酶联免疫吸附、透射电镜、RNA测序和GSEA基因集富集分析等技术，得出内异症患者的卵巢颗粒细胞较正常对照而言，ROS增加、线粒体功能障碍、内质网应激增强并且表现衰老表型，在内异症患者的卵泡液中检测到SASP因子的累积。
利用人卵巢颗粒细胞细胞系，通过添加H2O2造成氧化应激状态，再分别观察添加褪黑素和TUDCA（内质网应激抑制剂）后表型的变化，得出氧化应激可以促进卵巢颗粒细胞系衰老和诱导内质网应激，ER应激抑制剂可以保护卵巢颗粒细胞免受氧化应激诱导的衰老和线粒体功能障碍，褪黑素通过上调抗氧化酶表达和抑制内质网应激减轻氧化应激诱导的衰老。
通过构建内异症小鼠模型，给予小鼠褪黑素治疗，发现褪黑素通过抑制内质网应激减轻氧化应激诱导的生育能力下降，在体内恢复卵巢颗粒细胞的抗氧化能力。
03
研究展望
1、卵巢颗粒细胞中衰老相关β-半乳糖苷酶（SAβ-gal）活性，卵泡液中可溶性晚期糖基化终产物受体（sRAGE）、衰老相关的分泌表型因子（IL-1β、MMP-9、KGF和FGF碱性蛋白）可以作为预测和评价获卵数和成熟卵母细胞数的指标；
2、过量的活性氧通过引起内质网应激诱导子宫内膜异位症卵巢颗粒细胞衰老，最终导致子宫内膜异位症相关不孕症，褪黑素可能是子宫内膜异位症相关不孕症的一种新的辅助治疗策略。
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